有機磷阻燃劑的環境暴露與動物毒性效應

周啟星, 趙夢陽, 來子陽, 李學彥

1. 南開大學環境科學與工程學院, 環境污染過程與基準教育部重點實驗室, 天津 300071 2. 中國人民解放軍沈陽軍區總醫院，沈陽110016

近年來，有機磷阻燃劑(organophosphorus flame retardants, OPFRs)作為阻燃劑和增塑劑廣泛應用于商業產品生產中，包括塑料、紡織品、繪畫顏料和家具等[1]，世界范圍內對OPFRs的需求量和生產量也在逐年增加。有機磷阻燃劑對于人類生活來說是必不可少的，但越來越多的OPFRs也隨之進入到環境中，如大氣、土壤和水體[2-7]。一方面，空氣顆粒物、室內灰塵、辦公設備、食物和飲用水中均含有微量的有機磷阻燃劑，這些有機磷阻燃劑可以通過不同的方式參與到人類的生產和生活過程當中，從而對人體健康產生潛在危害；另一方面，OPFRs也會進入到生態系統中，進而對生態系統產生一定的不良影響。因此，這種廣泛使用的阻燃劑的環境影響開始受到有關方面的關注，尤其是其毒性效應及生態風險。諸多研究表明，不同種類的有機磷阻燃劑在不同濃度條件下對小鼠、雞、隼等生物有著不同程度的影響[8-10]。另外，也有綜述很好地總結了近年來有機磷阻燃劑在動物體內及人體內的相關研究，包括吸收、生物積累、代謝以及體內暴露研究等[11]。本文則主要針對有機磷阻燃劑的動物毒性研究，綜述了近年來關于OPFRs的動物毒性效應，包括OPFRs對生物體分子、細胞、器官和個體水平的影響，并針對有機磷阻燃劑的毒性效應對未來研究重點進行了展望。

1 有機磷阻燃劑的環境暴露(Environmental exposure of OPFRs)

1.1 有機磷阻燃劑在環境中的存在濃度

各國研究人員對不同環境介質中的OPFRs檢測結果表明，有機磷阻燃劑已廣泛存在于世界范圍內，且存在于各種非生物介質中。有研究表明各國已在室內大氣中檢測到OPFRs。Dodson等[12]對加利福尼亞50戶家庭室內灰塵的成分進行了定性定量檢測，發現含有幾種有機磷阻燃劑且濃度在μg·g-1水平。Joyce等[13]檢測了西班牙巴塞羅那一些居住區、學校、劇院以及研究所的室內OPFRs濃度，發現總濃度在2 053～72 090 ng·g-1，且磷酸三(二-氯)異丙酯(TCIPP, tris(2-chloroisopropyl) phosphate)的所占比例最高。由于人類生產生活的原因，有機磷阻燃劑也隨之進入到自然環境中(如圖1所示)。Guo等[14]對北美五大湖中的湖紅點鮭(Salvelinusnamaycush)、玻璃梭鱸(Sandervitreus)體內的有機磷阻燃劑進行了檢測，總量為36.6 ng·g-1脂質。Cao等[15]對五大湖區的蘇必利爾湖、密歇根湖以及安大略湖的底泥中有機磷阻燃劑進行了檢測，發現總含量分別為2.2，4.7，16.6 ng·g-1dw(干重)。甚至在極地地區也發現了有機磷阻燃劑的蹤跡，Esteban等[16]在南極半島北部地區的大陸水中檢測出有機磷阻燃劑，濃度為19.60～9 209 ng·L-1。

圖1 有機磷阻燃劑在環境中的遷移Fig. 1 The migration of organophosphorus flame retardants (OPFRs) in the environment

在我國，科研人員對有機磷阻燃劑的環境水平也做了大量監測工作。在華南地區的鄉村、城市居民區和大學宿舍內都檢測到了OPFRs(7.48～11.0 μg·g-1)[17]。同時，在飲用水[18-20]和食物[21]中(均在ng·g-1水平)也檢測到了含量較低的有機磷阻燃劑。Cao等[22]對我國太湖沉積物中的有機磷阻燃劑進行了檢測，結果顯示其濃度在3.38～14.25 mg·kg-1范圍內。Wang等[23]2015年檢測了我國渤海入海口的41條河流中的有機磷阻燃劑，總濃度為9.6～1 549 ng·L-1。在我國南海區域的大氣中也檢測到了47.1～160.9 pg·m-3的有機磷阻燃劑[24]。Wan等[25]在塑料廢物處理區域內土壤中檢測出有機磷酸酯，濃度為38～1 250 ng·g-1dw。Ren等[26]檢測了中國上海市懸浮顆粒物中的有機磷阻燃劑含量，郊區總含量均值為19.4 ng·m-3，市區為6.6 ng·m-3，且各種有機磷阻燃劑的比重為磷酸三氯丙酯(TCPP, tris(chloropropyl) phosphate)和磷酸三(2-氯)乙酯(TCEP, tris(2-chloroethyl) phosphate)>磷酸三(1,3-二氯)異丙酯(TDCIPP, tris(1,3-dichloroisopropyl) phosphate)>磷酸三丁酯(TBP, tributyl phosphate)>磷酸三(鄰甲苯酯)(TCP, tricresyl phosphate)。Ding等[27]對中國東部50個人體胎盤樣品進行了12種有機磷阻燃劑的檢測，發現總量在34.4～862 ng·g-1lipid weight (lw)，中值為301 ng·g-1lw，TCEP含量最多，為142 ng·g-1lw，數據分析結果顯示：各種有機磷阻燃劑與胎盤的脂含量不相關，且與飲食習慣也無明顯的相關性。Ma等[28]在2011年和2015年對山東一些居民血清內的有機磷阻燃劑進行了檢測，發現這2年OPFRs總含量分別為680 ng·g-1脂質和709 ng·g-1脂質，含量最多的為TCEP,占總含量的82%，研究還發現含氯的有機磷阻燃劑比不含氯的更容易在人體內積累。

1.2 有機磷阻燃劑的暴露水平

既然在環境中發現了不同水平的有機磷阻燃劑，那么該物質對人類和其他生物的暴露水平也備受關注，且在不同生物體內均可檢測到一定濃度的OPFRs。

表1 有機磷阻燃劑對動物個體的毒性效應Table 1 The toxic effect of OPFRs on animals

注： TPP為磷酸三苯酯, TCEP為磷酸三(2-氯)乙酯 , TDCIPP為磷酸三(1,3-二氯)異丙酯。

Note： TPP stands for triphenyl phosphate; TCEP stands for tris(2-chloroethyl) phosphate; TDCIPP stands for tris(1,3-dichloroisopropyl) phosphate.

Kate等[29]檢測了8位懷孕女性尿液中的OPFRs代謝產物水平，發現TDCIPP的代謝產物磷酸二(1,3-二氯)異丙酯(BDCPP, bis(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate)和磷酸三苯酯(TPP, triphenyl phosphate)的代謝產物磷酸二苯酯(DPP, diphenyl phosphate)的濃度分別為1.3 ng·mL-1和1.9 ng·mL-1。Nele等[30]對溫莎和普林斯頓地區的女性及其孕育兒童尿液中的OPFRs進行了檢測，發現幾種有機磷酸酯的濃度在0.1～100 ng·mL-1水平，且兒童的暴露量高于母親。Ali等[31]對巴基斯坦幾處清真寺及居民區進行了暴露評估，發現有機磷阻燃劑在成人體內的暴露量為0.65 ng·kg-1bw·d-1，兒童體內的暴露量為15.2 ng·kg-1bw·d-1。Mohamed等[32]進行了人體表皮體外實驗，發現對TCEP、 TCIPP和TDCIPP的吸收率分別為28%、25%和13%，滲透率分別為16%、11%和9%，并用模型計算得出英國兒童的暴露量為36 ng·kg-1·d-1，成人為4 ng·kg-1·d-1。Courtney等[33]采集了29名辦公室工作人員的尿液進行了代謝組分析，發現尿液中存在408 pg·mL-1的BDCPP，即TDCIPP的代謝產物。Fromme等[34]對德國63個托兒所的兒童尿液進行了檢測，發現尿液中磷酸三(2-丁氧基)乙酯(TBEP, tris(2-butoxyethyl) phosphate)、磷酸三(2-氯)丙酯(TCPP, tri(2-chloropropyl) phosphate)和磷酸三正丁酯(TnBP, tri-n-butyl phosphate)的代謝產物濃度在0.8～2.0 μg·L-1范圍內。人們不僅暴露在室內的OPFRs中，甚至在徒步旅行中也會有所暴露[35]。近期的研究表明在野生動物體內也檢測到了有機磷阻燃劑，例如北美雌性銀鷗的脂肪內含量最高(32.3 ± 9.8 ng·g-1濕重(ww))，蛋黃 (14.8 ± 2.4 ng·g-1ww) ≈ 蛋清 (14.8 ± 5.9 ng·g-1ww) > 肌肉 (10.9 ± 5.1 ng·g-1ww) ≥血紅細胞(1.00 ±0.62 ng·g-1ww)，然而在肝臟、血清以及大腦中并未檢測到有機磷阻燃劑[36]。

綜上所述，現階段有機磷阻燃劑在環境中的暴露的特點為：全球性范圍廣泛分布；人類活動區域的濃度水平高于自然界；暴露水平較低。

2 有機磷阻燃劑的動物毒性效應(Toxic effects of OPFRs on animals)

2.1 對動物個體的毒性效應

為了更加深入地研究有機磷阻燃劑的毒性效應，對各種模式生物進行了研究，且大部分集中于魚類、禽類和鼠類等(表1)。

2.1.1 對魚類的毒性效應

由于斑馬魚是一種很好的模式生物，且基因與人類十分相似，因此對魚類的研究以斑馬魚為主。成魚暴露于高濃度的有機磷阻燃劑會通過調節體內的激素水平從而改變其行為。Liu等[37]將4個月大的斑馬魚成魚暴露于不同濃度的TDCIPP (0, 0.04, 0.2, 1 mg·L-1), TPP (0, 0.04, 0.2, 1 mg·L-1), TCP (0, 0.008, 0.04, 0.2 mg·L-1)，14 d后檢測發現在雄魚體內，睪丸素和11-氧化睪丸素降低，而17β-雌二醇升高；在雌魚體內，CYP17和 CYP19a基因在2種性激素中顯著上調，而卵黃蛋白原基因下調，這些結果表明有機磷阻燃劑可以通過類固醇生成或雌激素代謝而改變性激素的平衡。Liu等[38]發現長期(120 d)暴露于高濃度(500 mg·L-1)的TPP會導致斑馬魚成魚通過改變激素平衡來提高求偶性。將TPP(0.050 mg·L-1和0.300 mg·L-1)暴露于斑馬魚7 d后，檢測發現葡萄糖、UDP-葡萄糖、乳酸、琥珀酸、延胡索酸酯、膽堿、乙酰基肉堿和一些脂肪酸的水平均有顯著改變。轉錄組結果顯示：對相關通路均有顯著影響，包括鞘糖脂生物合成、PPAR信號通路和脂肪酸伸長。這些結果表明TPP暴露會明顯擾亂斑馬魚肝臟糖類和脂類代謝。此外，DNA復制、細胞周期、非同源性末端接合、堿基切除修復也會受到嚴重影響，因此認為這種有機磷阻燃劑阻礙了斑馬魚肝臟細胞的DNA損傷修復系統[39]。

斑馬魚的胚胎和仔魚因為沒有完善的器官和系統，其抵抗力不如成魚，大量研究也表明低濃度的有機磷阻燃劑就會對胚胎或仔魚造成一定程度的損傷。對于1～5 dpf 的斑馬魚仔魚，在磷酸三(2,3-二溴)丙酯(TDBPP, tris(2,3-dibromopropyl) phosphate)>1 μmol·L-1時有顯著毒性，TDCIPP>10 μmol·L-1時有顯著毒性效應，TCEP和TCPP在100 μmol·L-1濃度時也沒有明顯的毒性，均沒有顯著改變仔魚的游泳能力[40]。斑馬魚仔魚暴露于200 μg·L-1的磷酸三(2-丁氧基)乙酯(TBOEP, tris(2-butoxyethyl) phosphate)會引起激素的合成、阿黑皮素原和促卵泡激素相關基因的下調，從而導致一些受體基因(thr,tshr,gr,mr,er,ar)的上調，這些分子水平上的改變會導致斑馬魚的水腫、畸形以及最后的死亡[41]。Ma等[42]研究發現暴露于0.5 μmol·L-1的TBOEP可以顯著上調雌激素受體基因(ERs,er1,er2a,er2b)表達以及相關基因(vtg4,vtg5,pgr,ncor,ncoa3)的表達，表明TBOEP可以影響雌激素受體的通路。

不同的有機磷阻燃劑對斑馬魚胚胎的毒性不同，毒性由高到低可排序為磷酸三苯酯(TPHP, triphenyl phosphate)，四溴雙酚A(TBBPA, tetrabromobisphenol A)，異苯丙基磷酸酯(IPP, isopropylated phenyl phosphate)，TDCIPP，叔丁基苯基磷酸酯(BPDP, tert-butylphenyl diphenyl phosphate)，(2-乙基己基)聯苯磷酸酯(EHDP, 2-ethylhexyl diphenyl phosphate)，甲基苯基磷酸酯(TMPP, trimethyl phenyl phosphate)，TCEP[43]。有機磷阻燃劑可以在斑馬魚胚胎形成期，通過干擾調節基因的轉錄和表達引起心臟毒性，Du等[44]發現暴露于0.10 mg·L-1TPHP 或者三磷酸甲苯酯(CDP, cresyl diphenyl phosphate)會阻礙心臟循環過程。在0.50，1.0 mg·L-1TPHP 暴露組以及 0.10, 0.50, 1.0 mg·L-1CDP暴露組均出現了心動過緩及心肌減少的現象。0～48 hpf是斑馬魚胚胎最為脆弱的時期，TPHP 和 CDP會對其成長造成較大影響。同時有研究表明有機磷阻燃劑可以通過調節基因造成激素的合成紊亂[45]。有機磷阻燃劑對胚胎的發育毒性也受到很多科研工作者的重視。Fu等[46]采用微列陣及同位素標記相對和絕對定量(iTRAQ, isobaric tags for relative and absolute quantification)標記定量蛋白質組測定分析，結果顯示3 μmol·L-1的TDCIPP從0.75 hpf到4 hpf會抑制細胞的重新排列，使得延期至5.7和8.5 hpf，并且在14～45 hpf導致了反常發育(例如短尾、身長縮短)和致死，可能與胚胎形成相關基因表達的改變有關。此外，暴露于1或3 μmol·L-1的 TDCIPP后，在96 hpf時觀測到軀干彎曲的表型。Noyes等[47]也發現斑馬魚胚胎的神經發育對有機磷阻燃劑具有高度敏感性。雖然有機磷阻燃劑會對斑馬魚胚胎和仔魚造成一定的損傷，但是這種生物體內的視黃酸受體可能會參與調節TPP引起的胚胎發育毒性，起到一定的抵抗作用[48]。

針對斑馬魚的毒性實驗，不論是成魚、胚胎還是仔魚，大都是短期暴露，而長期暴露的研究較少。Wang等[49]將斑馬魚胚胎(2 hpf)暴露于TDCIPP (0～100 μg·L-1) 6個月，急性暴露結果顯示在受精后5 d的斑馬魚仔魚組織中檢測到TDCIPP和它的代謝產物BDCPP，長期暴露實驗結果表明任何暴露組對斑馬魚的運動、乙酰膽堿酯酶的活性、神經遞質多巴胺和5-羥色胺的水平、信使RNA和蛋白質的表達與中樞神經系統的發展均沒有產生影響。然而，在成年魚中，雌魚大腦中檢測出多巴胺及血清素水平的降低。在雄魚和雌魚大腦中均發現神經系統發育基因的下調。在成魚組織中檢測出TDCIPP，并且在大腦組織中含量最高。雌魚對TDCIPP的刺激比雄魚更敏感，而且長期暴露會導致神經毒性。

有機磷阻燃劑對其他魚類也有一定程度的損傷。Yuan等[50]將中國稀有鮈鯽暴露于TCEP (1.25, 2.5, 5 mg·L-1), TDCIPP (0.75, 1.5, 3 mg·L-1), TPP(0.5, 1, 2 mg·L-1)中共21 d。結果顯示高濃度的TPP對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的活性均有顯著抑制作用，但另外2種有機磷阻燃劑并無發現此現象。此外，實驗證明TDCIPP對于膽堿酯酶的活性以及神經遞質的水平無顯著影響。但是，這種有機磷阻燃劑對于神經營養因子及其受體(例如ntf3,ntrk1,ntrk2,ngfr,fgf2,fgf11,fgf22,fgfr4)表現出普遍的毒性效應，表明TDCIPP和其他的有機磷阻燃劑可能會通過影響神經營養因子及其受體而引起神經毒性[50]。Arukwe等[51-52]研究了TBOEP和TCEP對幼年鮭魚的影響，發現這2種有機磷阻燃劑在高濃度下(1 mg·L-1)暴露7 d會導致脂質過氧化的升高，而且對神經的及原始的類固醇生成均有一定影響。

2.1.2 對禽類的毒性效應

Bradley等[8]研究了2種有機磷阻燃劑(TMPP和TDCIPP)對來亨雞的毒性效應，對其注射不同濃度的TMPP (0, 10, 100, 1 000 ng·g-1)和TDCIPP (0, 10, 100, 1 000, 50 000 ng·g-1)，實驗周期為從出生截至第21天，結果表明TMPP對孵化沒有影響，而100 和50 000 ng·g-1TDCIPP處理組的雞有較高的早期致死率；通過翻正反射、平衡、步態模式、翼皮瓣反射以及開放區域的移動對第7～9 天的雞進行行為評估，結果發現暴露于100 ng·g-1TDCIPP的雞比正常雞的最大速度低40%，然而暴露于1 000 ng·g-1TDCIPP比正常雞最快速度高20%。暴露于50 000 ng·g-1TDCIPP處理組的雞翻正反射成功率明顯降低，對其他幾項測試無影響。解剖10 d的雞大腦半球來測試神經化學(乙酰膽堿酯酶活性、煙堿)，解剖小腦測試組織病理學，發現并無明顯損傷。

Farhat等[53]對不同有機磷阻燃劑對雞胚的毒性效應做了一系列研究，發現TCPP和TDCIPP(最大劑量分別為51 600和45 000 ng·g-1)這2種有機磷阻燃劑都不會降低破殼成功率，然而TCPP在劑量為9 240和51 600 ng·g-1時顯著延遲了破殼時間，并且在51 600 ng·g-1時降低了臉板長度。TDCIPP(45 000 ng·g-1)的暴露顯著降低頭和喙的長度、胚胎質量、膽囊尺寸，并且在7 640 ng·g-1下降低了游離 T4的水平。TCPP顯著引起Ⅰ型脫碘酶、肝脂肪酸結合蛋白和細胞色素P450(CYP)3A37 mRNA水平的改變，然而TDCIPP引起了 CYP3A37 和 CYP2H1的改變。在出生后0, 5, 11, 18, 19 d時檢測出的體內有機磷阻燃劑濃度，均大于注射劑量的92%，且第5 天時檢測值最高。他們[54]還發現TDCIPP可以擾亂雞胚免疫反應相關基因的表達和類固醇代謝，TDCIPP在低劑量(7.6 μg·g-1)時可以引起5個基因的顯著改變，在高劑量(45 μg·g-1)時可以引起47個基因的顯著改變，但肝臟膽汁酸和膽固醇水平沒有發生變化，這些結果表明TDCIPP針對脂質代謝過程具有靶向性毒性效應。TDCIPP在雞胚內還可以引起其轉錄和表型的改變，然而它的主要代謝物BDCPP生物活性且毒性較低[55]。Crump等[56]發現高濃度(261 400 ng·g-1)的TMPP可導致胚胎畸形，增加肝體指數和血漿膽汁酸濃度，并且改變了異性生物質、脂類代謝和甲狀腺激素通路的基因表達水平。Caroline等[57]也發現TBOEP和磷酸三乙酯(TEP, triethyl phosphate)均可影響雞胚的正常發育，包括肝臟mRNA的表達和甲狀腺激素的水平，以及循環膽汁酸濃度的改變。

2.1.3 對鼠類的毒性效應

Chen等[9]將5周大的雄性小鼠經口攝入100, 300 mg·kg-1的TPP和TCEP共35 d，結果發現濃度為300 mg·kg-1時，2種有機磷阻燃劑均可導致體重和睪丸重量的下降；TPP處理組中肝臟內的丙二醛含量顯著上升，而谷胱甘肽在300 mg·kg-1的TPP和TCEP處理組中均顯著下降。另外，抗氧化酶(谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽巰基轉移酶)活性的相關基因均受到一定影響。同時，300 mg·kg-1的TPP和TCEP處理組導致了組織病理學損傷并且降低了睪丸睪酮水平。此外，睪丸素合成的主要相關基因(steroidogenicacute regulatory protein (StAR), low-density lipoprotein receptor (LDL-R), cytochrome P450 cholesterol side-chain cleavage enzyme (P450scc) and cytochrome P450 17α-hydroxysteroid dehydrogenase (P450-17α))的表達量在300 mg·kg-1的TPP和TCEP處理組中有所降低。綜上所述，雄性小鼠暴露于2種有機磷阻燃劑會導致氧化應激以及內分泌紊亂。

Zhao等[58]也發現TDCIPP可以影響雌性大鼠的甲狀腺功能，暴露于250 mg·kg-1共21 d會明顯升高血清三碘甲狀腺氨酸，一些相關基因的表達和蛋白的水平也有明顯的劑量依賴效應。Moser等[59]將懷孕的Long-Evans大鼠經口攝入TDCIPP (15, 50, 150 mg·kg-1)或者TCEP (12, 40, 90 mg·kg-1)，實驗周期為受孕后10 d至幼鼠斷奶，結果表明母親體重或血清甲狀腺激素都無明顯變化，但在高濃度TDCIPP和TCEP暴露下肝臟相對重量會有所升高。在子代鼠中，2種有機磷酸酯對其活性、同胎生子數、出生體重都無影響。對于TDCIPP暴露組的大鼠，絕對肝臟重量在斷奶期較低，且高劑量暴露組的子代鼠體重增加較慢，直到2個月大后才恢復正常。子代鼠的甲狀腺激素和大腦重量都無變化，大腦和血漿中的乙酰膽堿酯酶也沒有受到有機磷酸酯的抑制作用。2種有機磷阻燃劑對子代鼠行為表現出的影響都是微小的。總之，研究表明這2種有機磷阻燃劑不會引起明顯的毒性。

2.1.4 對其他動物的毒性效應

有研究人員發現有機磷阻燃劑對大型溞或者四膜蟲都有一定程度的毒性效應。Li等[60]發現出生時長小于12 h的大型溞，在暴露于濃度為0, (65 ± 7.1), (550 ± 33), (6 500 ± 1 400) ng·L-1的TDCIPP后，會導致57個基因的明顯改變，而且蛋白合成、代謝、內吞的相關通路也會受到較大影響。但是腐殖酸可以通過吸附有機磷阻燃劑而降低其對大型溞的毒性[61]。不同的OPFRs對大型溞產生毒性效應的有效濃度是不同的，Cristale等[62]發現他們所測試的9種有機磷阻燃劑(TCEP，TCPP， TBEP，TBP，磷酸三(2-氯-1-氯甲基)甲酯(TDCP, tris[2-chloro-1-(chloromethyl)ethyl] phosphate)，TPHP，磷酸三(2-乙基)己酯(TEHP, tris(2-ethylhexyl) phosphate)，TCP，EHDP)對大型溞的半數效應濃度相差超過3個數量級(0.31～381 mg·L-1)。

有機磷阻燃劑還可以對纖毛原生動物四膜蟲造成一定的損傷。Li等[63]將四膜蟲暴露于0.01，0.1，1 μmol·L-1的TDCIPP 共5 d，發現相對生物量顯著降低(細胞數目減少)，且細胞尺寸和纖毛質量都呈現劑量依賴效應。另外，RNA序列分析表明21個核糖體蛋白質基因下調，這些基因被濃縮在“核糖體”KEGG通路中，結果表明暴露于TDCIPP會通過干擾核糖體影響四膜蟲的生長和繁殖。有研究表明，有機磷阻燃劑對四膜蟲的長期暴露也會有多代效應[64]，Li等[64]將四膜蟲暴露于TDCIPP (0，300，3 000 ng·L-1) 共60 d(～372代)，隨后進行了60 d的恢復實驗(期間不再進行暴露)。結果表明300和3 000 ng·L-1實驗組暴露60 d后顯著降低了個體數目、個體尺寸、纖毛數量、基體纖毛體的深度和半徑，并使得與纖毛裝配和維護的相關基因表達上調。后期恢復實驗表明，四膜蟲的整體或局部均有恢復現象，包括個體尺寸和基因表達，但是有機磷阻燃劑對四膜蟲的纖毛數量、基體纖毛體的深度和半徑的影響是不可逆的。

2.2 對動物細胞的毒性效應

為了模擬有機磷阻燃劑對人類健康的影響，科研人員進行了大量的體外實驗，運用各種細胞(包括人體細胞、鼠類細胞等)來測試不同水平有機磷阻燃劑的毒性效應。

Zhang等[65]將HepG2/C3A細胞和A549細胞于1，10，100 μmol·L-1的TDCIPP中暴露24 h和72 h，而后對比轉錄組和代謝組的改變。結果表明于10 μmol·L-1暴露24 h后，轉錄組發現應激反應(異型生物質新陳代謝和ABC轉運通路)。能量代謝相關的轉錄通路(氧化磷酸化)在100 μmol·L-1的TDCIPP暴露下下調較多，同時伴隨著細胞增殖的相關通路(細胞周期和DNA復制)受到抑制，然而毒性效應的顯著性并不高。Liu等[37]將H295R細胞暴露于TDCIPP、TPP、TCP (0.001, 0.01, 0.1, 1, 10, 100 mg·L-1)中48 h后，發現在高濃度暴露下，細胞內雌二醇和睪酮的濃度會升高；同時將MVLN細胞暴露于TDCIPP、TPP、TCP(0.001, 0.01, 0.1, 1, 10 mg·L-1) 中72 h后，發現沒有OPFRs作為雌激素受體興奮劑，然而TDCIPP、TPP、TCP可以作為拮抗劑來抑制E2與雌激素受體的結合。An等[66]發現細胞于高濃度(200 μmol·L-1)的TPP、TBP、TBEP、TCPP暴露24 h均可以抑制細胞活性，產生過量ROS，導致DNA損傷，提高乳酸脫氫酶釋放。

Jin等[67]將小鼠Tm3睪丸間質細胞于TBEP(30，100 μg·mL-1)中暴露6, 12, 24 h，發現在100 μg·mL-1濃度下暴露24 h后，谷胱甘肽的含量顯著降低，氧化型谷胱甘肽的含量顯著升高，抗氧化酶(例如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽巰基轉移酶)的活性也顯著升高，由此證明TBEP會引起Tm3睪丸間質細胞的氧化應激反應。另外，于100 μg·mL-1暴露24 h后，與睪丸素合成的相關基因，包括細胞色素P450膽固醇側鏈裂解酶(P450scc)、細胞色素P450 17α-羥化類固醇脫氫酶(P450-17α)、17β-羥化類固醇脫氫酶(17β-HSD)以及睪丸素的水平均顯著下降。Ren等[68]發現依賴于甲狀腺激素的大鼠垂體腫瘤細胞的生長，在暴露于100 μmol·L-1的TDCIPP下會受到抑制，然而暴露于磷酸三甲酯(TMP, trimethyl phosphate)、TEP、TCEP則不會抑制生長。Schang等[69]發現除了TPP外，有機磷阻燃劑均可作為內分泌干擾物質影響鼠睪丸間質腫瘤細胞的激素水平。

除了腫瘤細胞，人們還研究了有機磷阻燃劑對神經細胞的毒性效應。Crump等[70]發現高濃度(300 μmol·L-1)的TCPP對雞胚神經細胞的存活率沒有明顯的影響，TDCIPP對這種細胞的LC50為(28.7 ± 19.1) μmol·L-1，這2種有機磷阻燃劑對神經細胞的基因表達均無明顯影響。Na等[71]研究了TDCIPP和TCEP對神經細胞PC12的形態、存活率、凋亡的影響，以及CAMKII、GAP43、tubulin 和 NF-H基因及蛋白的表達情況。結果表明2種有機磷阻燃劑在高濃度(200 μmol·L-1)下可以抑制細胞生長，促進凋亡，改變基本形態，顯著影響基因和蛋白的表達。Wang等[72]發現在非毒性濃度條件下，含有芳香基和氯代烷基的有機磷阻燃劑都對PC12細胞賴氨酸脫羧酶的活性表現出一定的抑制效應，并導致了尸胺含量的顯著下降。Laura等[73]也發現TDCIPP對PC12細胞的毒性效應呈現濃度依賴性，可抑制DNA合成，減少細胞數目以及改變神經分化。Li等[74 -75]對TDCIPP于SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞的影響做了較深入的研究，通過一系列基本細胞實驗及基因蛋白測試(包括Bax和Bc 1-2基因以及細胞凋亡蛋白酶等)，發現TDCIPP可以引起SH-SY5Y細胞的神經毒性以及細胞自噬，并且證明了其機理，即TDCIPP通過影響細胞的ROS(包括內質網壓力以及線粒體凋亡通路，AlVIPK/mTOR/ULK1 pathways(細胞自噬通路))引起細胞的神經毒性。此外，人們也通過分子對接和分子動力學模擬，研究了OPFRs對中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1)和人乳腺腺癌細胞(MCF-7)的毒性效應。Zhang等[76]通過3種體外模型(熒光素酶報告基因檢測、酵母雙雜交檢測和E-screen檢測)，檢測9種OPFRs的激動/拮抗活性，并運用分子對接進一步解釋雌激素受體α(ER α)和OPFRs之間的關系。熒光素酶報告基因分析顯示，3種有機磷阻燃劑可以誘導雌激素效應，由高到低分別為TPP > TCP > TDCIPP，而TCEP和TEHP有顯著的抗雌激素性能。除了TBP在E-screen檢測中表現出促進雌激素的活性外，熒光素酶報告基因檢測與其他模型的檢測結果呈現高度一致。

3 研究展望(Prospect on future researches)

綜上所述，全球范圍內的環境中均可檢測到有機磷阻燃劑，從人類工業區到人跡罕至的南極半島，且在各種生物體內均可檢測到，不過暴露水平很低，影響很小。所有研究表明：高濃度的有機磷阻燃劑可以對動物造成一定的損傷效應，而低濃度暴露則無顯著影響，OPFRs主要通過對基因的調節改變激素水平，從而使動物出現不良效應。隨著這種有機物越來越多地應用于人類生活的各個方面，由此越來越多的OPFRs也進入到生態環境中，威脅動物的健康以及生態平衡。對于新興的阻燃劑，今后針對其環境暴露及毒性的探索需對以下幾個方面進行重點研究：

(1)加強人類生活環境中有機磷阻燃劑的監測。例如，生活生產區域內大氣、土壤、水體，以及工廠排放三廢中有機磷阻燃劑的含量。

(2)加強對暴露量大的動物及人類體內有機磷阻燃劑的監測。例如，汗液、尿液等排泄物，以及人體血液中有機磷阻燃劑的含量檢測，探索疾病與OPFRs的相關性。

(3)開展更多的有機磷阻燃劑毒性實驗研究。一方面測試其他生物暴露于有機磷阻燃劑中的毒性效應，例如，其他哺乳動物貓、狗和靈長類動物等，以及對同種動物不同性別及年齡的毒性效應；另一方面深入研究有機磷阻燃劑的在不同生物層面的致毒機理，以分子水平為主，重點研究OPFRs對基因蛋白的表達影響以及其他生物激素分泌的影響，進而構建分子層面與細胞水平、器官水平以及個體水平之間的影響機理。

(4)加強有機磷阻燃劑對動物的間接毒性研究。動物攝入OPFRs后，會對所接觸到的細胞及組織造成一定的損傷，受損部位分泌的蛋白或激素是否對其他器官或組織有毒性效應也需要深入研究；另一方面，要加強不同動物個體間的間接影響研究。例如，產子后親代暴露對子代的影響，同一群落中暴露的動物是否影響未暴露的動物以及影響如何。

(5)研究動物對攝入體內的有機磷阻燃劑的清除及機制，探索動物的主要代謝器官對OPFRs的代謝途徑及代謝效率，探尋代謝器官對OPFRs的最大無損傷劑量(即OPFRs攝入與代謝的平衡)。

(6)加強研究不同有機磷阻燃劑的動物體內復合毒性研究，探索不同的有機磷阻燃劑化合物在生物體內的復合毒性，有無相互促進或抑制毒性的作用。

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