辛復寧結合生活方式對宮頸高危人乳頭瘤病毒持續感染的干預效果觀察

陳海燕+史云

[摘要] 目的 探討辛復寧結合生活方式對宮頸高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）持續感染的干預效果。 方法 選取2014年2月～2016年1月在北京中醫藥大學東直門醫院婦科門診篩查出的宮頸HR-HPV持續感染患者200例，按就診順序采用隨機數字表法分為四組，每組各50例。聯合組采用辛復寧結合生活方式干預治療，治療組采用辛復寧治療，干預組采用生活方式干預，對照組不采用任何干預措施。比較各組干預效果（HR-HPV轉陰情況）。 結果 治療6個月后，聯合組、治療組、干預組、對照組有效率分別為86.0%、66.0%、58.0%、32.0%，聯合組治療宮頸HR-HPV持續感染的總有效率明顯高于治療組、干預組和對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。按年齡進行分組，宮頸HR-HPV持續感染率最高峰出現在50歲以上（32%），其次為小于20歲（29%），但各年齡組HR-HPV持續感染率差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 運用辛復寧聯合生活方式干預可提高宮頸HR-HPV感染轉陰率，對患者有一定治療意義。

[關鍵詞] 辛復寧；生活方式干預；宮頸高危型人乳頭瘤病毒；持續感染；療效

[中圖分類號] R737.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（c）-0097-04

[Abstract] Objective To investigate the combined effect of Xinfuning and life style intervention on cervical high-risk human papillomavirus （HR-HPV） persistent infection. Methods Screening of gynecological clinic in Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine from February 2014 to January 2016， 200 patients who were eligible for inclusion and exclusion criteria for cervical HR-HPV persistent infection were selected. According to the sequence of random number tables， they were divided into four groups： union group （50 cases）， treatment group （50 cases）， intervention group （50 cases）， control group （50 cases）， the union group was treated with Xinfuning combined with life style intervention. The treatment group was treated with Xinfuning， the intervention group was given life style intervention， the control group would not adopt any interference， the intervention effect（negative conversion situation of HR-HPV） was compared among each groups. Results The total effective rate of the union group after 6 months was 86.0%， 66.0% in treatment group， 58.0% in intervention group， 32.0% in control group. The total effective rate of combined treatment group was higher than the treatment group， the intervention group and the control group. The difference was statistically significant （P < 0.05）. According to the age group， the highest peak of the persistent infection of the cervix occurred in the group over 50 years old （32%）， and the second was the group less than 20 years old （29%）， but there was no statistical difference between age groups （P > 0.05）. Conclusion Xinfuning united with life style intervention in the treatment of cervical HR-HPV persistent infection can increase negative conversion rate， and it is significant to improve the treatment of the patients.

[Key words] Xinfuning； life style intervention； Cervical high-risk human papilloma virus； Persistent infection； Treatment effectendprint

宮頸癌是女性第二大惡性腫瘤，宮頸癌的死亡人數以及發病率約為世界的1/3，給廣大女性患者帶來了深重的災難[1]。雖然我國采取了許多進行宮頸癌篩查和防治的方法，但現實是目前其發病率和死亡率居高不下，且發病率年齡呈年輕化態勢[2-3]。宮頸癌的危險因素有吸煙、免疫系統疾病、避孕藥以及高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papillomavirus，HR-HPV）持續感染[4]，HR-HPV持續感染是其主要致病因子[5]，HR-HPV持續感染患者轉化為宮頸癌的比例很大[6]。因此，早篩查、早診斷、早治療HR-HPV持續感染的宮頸病變有助于控制與降低宮頸癌的發生[7]。辛復寧治療女性生殖系統人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染具有可行性、有效性[8]，且藥物（辛復寧）聯合心理與行為干預在宮頸單純性、高危型HPV感染中的治療效果明顯優于單一治療[9]，本研究的創新點在于將藥物聯合生活方式干預觀察對HR-HPV持續感染的治療效果。同時大量的臨床事實證明，相同的感染條件下，機體免疫力的強弱決定著疾病的轉歸，隨著人們對自身健康的重視，本研究采用辛復寧結合生活方式干預對HR-HPV持續感染進行治療，并探討其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月～2016年1月在北京中醫藥大學東直門醫院（以下簡稱“我院”）婦科門診篩查出的宮頸HR-HPV持續感染患者200例為研究對象，所有患者HR-HPV感染持續時間均≥6個月，以單一型感染為主，占73%（146/200），多重感染占27%（54/200），在正常、炎癥、宮頸上皮內瘤樣病變Ⅰ級宮頸組織中單一型感染分別占63.6%、75.6%和72.9%，而多重感染分別占36.4%、24.4%和27.1%。按就診順序采用隨機數字表法隨機分為聯合組、治療組、干預組、對照組，每組各50例。聯合組年齡17～62歲，平均（30.5±3.4）歲；單一型感染35例，多重感染15例。治療組年齡19～59歲，平均（31.5±4.1）歲；單一感染37例，多重感染13例。干預組年齡16～64歲，平均（32.1±2.9）歲；單一感染38 例，多重感染12例。對照組年齡17～68歲，平均（33.8±4.4）歲；單一感染36例，多重感染14例。各組年齡、感染類型構成比、文化程度和婚姻狀況等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經過我院醫學倫理委員會審批。

1.2 納入標準

①HR-HPV經快速雜交分型試劑檢測為陽性，且HR-HPV持續性感染（指在間隔4～6個月相鄰2次隨訪中，同一患者的陰道宮頸檢測樣本均顯示HR-HPV陽性且為同種類型）；②年齡17～65歲，有性生活史，病程≥6個月；③未進行過相關治療；④經宮頸液基細胞學和陰道鏡檢查證實為宮頸炎性疾病及宮頸上皮內瘤樣病變Ⅰ級患者；⑤患者自愿簽署知情同意書并配合治療及隨訪。

1.3 排除標準

①妊娠或有意向妊娠或哺乳期婦女；②嚴重的系統性疾病和精神類疾病；③過敏體質、免疫功能低下、臟器功能不全的患者；④臨床資料不全、不能接受隨訪的患者；⑤拒絕不配合者。

1.4 治療方法

聯合組采用辛復寧（上海華新生物高技術有限公司，批號：20141110）結合生活方式干預治療HR-HPV持續感染，治療組單一采用辛復寧治療，干預組單一采用生活方式干預，對照組不采用任何干預措施。本實驗的創新在于將藥物聯合生活方式的干預觀察對HR-HPV持續感染的治療效果。辛復寧治療包括患者在月經干凈3 d后，取辛復寧1枚于睡前洗凈外陰后置于陰道后穹隆，每日1次，10 d為1個療程，連用6個月，用藥期間避免性生活；生活方式干預包括：①保持良好的衛生習慣，盡量避免生殖器炎癥。②不吸煙，不酗酒。③單一性伴侶，且性伴侶觀察期間性生活采用避孕套等屏障避孕法。④規律作息，每天22∶00入睡。⑤保持心情愉快，消除患者的緊張、焦慮情緒。⑥積極治療各種生殖道炎癥，包括各種外陰炎、陰道炎、宮頸炎、盆腔炎癥等。⑦定期隨訪，監督執行情況（每月1次電話隨訪）。

1.5 HPV檢測及效果評定

采用上海之江HPV高危分型檢測試劑盒對標本進行檢測。可以對13種HPV亞型進行檢測，包括6、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68，單位為RUL/CO。當RUL/CO≥1時，為宮頸感染HR-HPV陽性；當RUL/CO<1時，為宮頸感染HR-HPV陰性；且RUL/CO比值越高，感染情況越嚴重[10]。單一型和多重感染效果評定，治愈：HR-HPV感染全部轉陰；好轉：HR-HPV感染至少一種轉陰或轉為低危感染；無效：HR-HPV檢測無一種感染轉陰或有增加，治愈與好轉視為有效，干預治療6個月后進行療效評價。總有效率=（治愈例數+好轉例數）/總例數×100%，本實驗將HR-HPV持續感染的患者按照年齡進行分組，分別為<20歲組，20～36歲組，>36～50歲組，>50歲組，統計各年齡組HR-HPV持續感染例數及百分比。

1.6 統計學方法

采用Epidata3.0進行數據錄入，雙人核查，采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者宮頸HR-HPV轉陰情況比較

聯合組、治療組和干預組HR-HPV治療總有效率明顯高于對照組，差異均有統計學意義（χ2=30.134、11.565和6.828，均P < 0.05）；聯合組HR-HPV治療總有效率明顯高于治療組和干預組，差異均有統計學意義（χ2=5.482、9.722，均P < 0.05）；治療組與干預組比較，差異無統計學意義（χ2 = 0.679，P > 0.05），見表1。endprint

2.2 不同年齡階段宮頸HR-HPV持續感染特點

將宮頸HR-HPV持續感染例數按年齡分組，宮頸HR-HPV持續感染率最高峰出現在>50歲組（64例，32%），其次為<20歲組（58例，29%），>36～50歲組（42例，21%），20～36歲組（36例，18%），各年齡組宮頸HR-HPV陽性率比較，差異無統計學意義（χ2=3.333，P > 0.05）。

3 討論

全球女性惡性腫瘤中，宮頸癌是僅次于乳腺癌的第2個最常見的惡性腫瘤[11]，是目前臨床亟待解決的問題，大量的臨床研究發現HR-HPV持續感染與宮頸癌及癌前病變的發病之間存在著密切聯系，且90%以上宮頸癌伴有HR-HPV感染[12]。臨床研究發現，從感染HR-HPV導致宮頸低級別病變至宮頸癌大概需要經過10～20年的自然演進，所以早期診斷并清除宮頸HR-HPV感染是降低與控制宮頸癌發生的關鍵[13]。

辛復寧可有效促進靶細胞內蛋白激酶PKR、MX蛋白等多種抗病毒蛋白生成，從而阻斷病毒的復制[14]，此外辛復寧還具有多重免疫調節功能，可提高巨噬細胞的吞噬活性，并增強自然殺傷細胞、K細胞等對靶細胞的特異性細胞毒作用，維持和促進機體的免疫監視、免疫防護和免疫自穩功能[15]。

本實驗將干擾素聯合生活方式干預治療HR-HPV持續感染，治療6個月后，聯合組、治療組、干預組、對照組總有效率分別為86.0%、66.0%、58.0%、32.0%，與對照組比較，差異均有統計學意義（P < 0.05），提示聯合組、治療組和干預組的HR-HPV治療總有效率明顯高于對照組；與聯合組比較，差異均有統計學意義（P < 0.05），提示治療組和干預組HR-HPV治療總有效率低于聯合組，且各治療組均無嚴重不良反應，提示聯合組對宮頸HR-HPV持續感染有良好的治療效果。

研究發現，HR-HPV感染雖然可自行轉陰，但通常需6～18個月或更長時間，且與患者自身機體的免疫狀態、性行為、性伴侶性行為、吸煙、口服避孕藥、經濟營養狀況以及分娩等密切相關[16]。特別需要指出的是性傳播是HPV傳播的主要途徑，有研究發現，半數以上年輕宮頸癌患者有性亂或其性伴侶有性亂史[17]。

同時本研究試行的生活方式干預使患者從社會、心理、環境、作息、運動等多個方面來改善生活質量，這些措施是希望良好的生活方式有助于全面提高人體的免疫力，增強對各種致病因子的清除，既往研究表明，吸煙、酗酒不是HR-HPV持續感染的危險因素，但尼古丁等的代謝產物亞硝胺在宮頸黏液的高濃度蓄積，會導致HR-HPV持續感染，彭雪等[18]研究證明，本人性伴侶數目和配偶性伴侶數目越多，感染HR-HPV可能性越大，多個性伴侶HR-HPV感染率是家庭婦女的8.4倍。眾所周知，各種生殖道炎癥會導致陰道及宮頸上皮損傷，同時進一步降低了陰道及宮頸表面的免疫力，使HR-HPV感染可能性增加，且容易造成HR-HPV反復感染，所以積極治療和預防生殖道的各種炎癥可降低HR-HPV的持續感染率[19-20]。在女性的避孕方式中避孕套是一種物理屏障避孕方法，可以阻斷HR-HPV病毒反復感染，而且有研究表明避孕套這種避孕方式較其他避孕方式更好的降低HR-HPV感染率（P < 0.01）[21]。本研究的生活方式干預是以預防為理念，并可降低醫療成本[22]。本研究生活方式干預的措施包括不吸煙、不酗酒、積極治療各種生殖道炎癥、單一性伴侶、使用避孕套等措施應用在宮頸HR-HPV持續感染的治療觀察，并發現生活方式干預組和辛復寧治療組差異未見統計學意義，值得今后在臨床進行推廣。

本實驗將HR-HPV持續感染人群按年齡分組，發現青春期和絕經后婦女的HR-HPV感染率最高，但其他組比較并未發現有顯著性差異，追其原因，考慮青春期女性生殖器官發育未成熟，內分泌功能雌激素水平低，生殖器管微生態未成熟，而且青春期女性如未得到有效的自我保護健康指導，對自身的健康關注不足，多性伴、不能及時治療陰道炎等均會導致HR-HPV易感及持續感染。而絕經期婦女隨著年齡的增長，卵巢功能低下不可避免，血清雌激素水平較育齡期婦女顯著降低，從而導致對陰道局部的保護作用減弱，研究發現絕經后女性陰道PH值升高，都會增加對HR-HPV的易感性，從而提高了感染的陽性率和HR-HPV持續感染的風險[23-25]。

綜上所述，以往文獻中多有針對宮頸HR-HPV感染的各種藥物治療，包括各種中藥及西藥等治療，但較少關注生活方式的干預對宮頸HR-HPV持續感染的治療效果，本實驗針對宮頸HR-HPV持續感染，藥物結合生活方式干預的應用，可提高HR-HPV轉陰率，具有安全性高，方便經濟，療效確切等優點，臨床療效滿意，值得進一步推廣和研究，本實驗下一步追訪HR-HPV持續感染轉陰患者的后續隨訪情況，獲得更多的臨床數據。

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（收稿日期：2017-11-23 本文編輯：任 念）endprint