抗苗勒氏管激素對多囊卵巢綜合征診療的研究進(jìn)展

程夏霖

（杭州師范大學(xué)，浙江 杭州 310018）

1 多囊卵巢綜合征和抗苗勒氏管激素概述

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是青春期及育齡期女性常見的內(nèi)分泌及代謝性疾病，發(fā)病率高達(dá)5%～10%[1]，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、雄激素水平增高、卵巢多囊性改變。2003年制定的“PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)”規(guī)定[2]，在排除任何可導(dǎo)致PCOS表型的其他疾病的情況下，符合下列三條中的兩條即可確立診斷：①有高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或生化改變；②稀發(fā)排卵或無排卵；③卵巢多囊性改變：超聲提示卵巢體積≥10 mL，和/或同一個(gè)切面上直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個(gè)。

抗苗勒氏管激素（Anti -Müllerian hormone，AMH）是卵泡產(chǎn)生的由二硫鍵連接的兩個(gè)相同亞基組成的二聚體糖蛋白，研究證實(shí)[3]，由直徑5～8 mm竇前卵泡和小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌的AMH約占總體水平的60%，因此AMH水平與小生長卵泡有很強(qiáng)的相關(guān)性。國外的大樣本調(diào)查中顯示[4]，24到50歲之間的健康女性，在40歲之前，隨著年齡的增長AMH平均值下降率為0.2 ng / mL/年，之后下降率為0.1 ng/mL/年，而PCOS患者血清AMH始終保持在較高水平。Zheng等[5]提出AMH基因型的多樣性可能與PCOS的易感性和表型有關(guān)。因此進(jìn)一步探討AMH的作用機(jī)制和原理對PCOS的早期預(yù)測、臨床治療和嚴(yán)重程度評估均具有重要意義。

2 AMH與PCOS患者卵泡異常發(fā)育的相關(guān)性

卵泡的發(fā)育受到多種激素和細(xì)胞因子的精密調(diào)控，任一環(huán)節(jié)的障礙都可能導(dǎo)致卵泡發(fā)育的異常。PCOS患者卵泡發(fā)育異常主要表現(xiàn)在3方面：①卵泡早期募集數(shù)量增多②優(yōu)勢卵泡選擇障礙，卵泡發(fā)育停滯③無排卵發(fā)生及卵巢多囊性改變。多囊卵巢卵泡發(fā)育停滯并不等于卵泡閉鎖，而是仍有可能發(fā)育為優(yōu)勢卵泡，這可以解釋PCOS患者出現(xiàn)偶發(fā)排卵。Homburg R等[6]發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清AMH濃度與竇前卵泡和小竇狀卵泡數(shù)量、排卵障礙程度呈正相關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)均支持血清高AMH通過抑制FSH作用而抑制卵巢排卵的假說。高水平AMH所致雄激素過量分泌，亦能間接抑制卵泡的發(fā)育。有學(xué)者提出卵泡液AMH水平降低可能是優(yōu)勢卵泡選擇的必要條件之一。

3 AMH與PCOS診斷

目前臨床上多用超聲協(xié)助診斷PCOS，但是超聲往往不能準(zhǔn)確看出患者卵巢中卵泡數(shù)量，易受操作者自身因素的影響，因此精確度較低。而AMH主要由生長卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，與卵泡發(fā)育異常密切相關(guān)，且不受下丘腦-垂體-性腺軸的影響，同時(shí)還可彌補(bǔ)小卵泡在超聲下不易觀察到的缺陷，提高超聲下卵巢形態(tài)正常的無排卵婦女的確診率。Iliodromiti等[7]將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作meta分析，以AMH4.7 ng/ml作為PCOS診斷界值時(shí)，敏感度和特異度分別為82.8%和79.4%，并提出AMH可作為PCOS的診斷指標(biāo)之一。

雖然測定AMH能夠提高PCOS診斷工作質(zhì)量，但仍然存在其局限性，診斷前應(yīng)先排除乳腺癌、腎上腺增生等影響AMH水平的疾病。在Carmina等[8]的研究中，以AMH＞4.7 ng/mL作為診斷PCOS標(biāo)準(zhǔn)，典型的無排卵患者敏感度達(dá)91%，而有排卵表型敏感度僅為50%。AMH在體內(nèi)可與其他激素相互作用，并與個(gè)體年齡、生理狀態(tài)等相關(guān)，各報(bào)道提出的診斷臨界閾值存在差異，還需大樣本數(shù)據(jù)來進(jìn)一步探究。

4 AMH與輔助生殖

PCOS患者約占無排卵性不孕患者的60%，卵泡發(fā)育異常是導(dǎo)致不孕的重要原因。對于反復(fù)促排卵失敗的PCOS患者往往需要通過輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）來幫助妊娠，體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）是常用治療方法之一。而由于在超促排卵過程中，卵巢的反應(yīng)性存在明顯的個(gè)體差異，以及PCOS患者臨床表現(xiàn)的多樣性、卵母細(xì)胞質(zhì)量低下，臨床妊娠成功率還不理想。AMH作為唯一抑制始基卵泡發(fā)育的生長因子，其與輔助生殖結(jié)局的關(guān)系受到了廣泛的關(guān)注。

4.1 AMH與卵巢儲(chǔ)備功能

卵巢儲(chǔ)備功能是指女性卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長發(fā)育成可受精卵母細(xì)胞的能力，包括原始卵泡和生長卵泡數(shù)量和質(zhì)量，在IVF-ET過程中，準(zhǔn)確評價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能是提高妊娠率的重要前提，也是目前的一大難題。由于AMH主要由生長卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，且始基卵泡儲(chǔ)備與動(dòng)態(tài)的生長卵泡數(shù)目相關(guān)聯(lián)，因此AMH可間接代表卵巢的儲(chǔ)備，并可能是反映卵巢儲(chǔ)備功能下降的最靈敏標(biāo)記物[9]。Lambert-Messerlian等[10]發(fā)現(xiàn)月經(jīng)周期中AMH水平總的變異程度很小，任意一天的AMH水平均可用于評價(jià)卵巢儲(chǔ)備，而卵巢分泌的其他類固醇類和肽類激素水平呈現(xiàn)明顯的波動(dòng)。由于AMH測量的方便性與可靠性，現(xiàn)已用作反映卵巢活動(dòng)狀態(tài)和儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)。

4.2 AMH對促排卵效果的預(yù)測

誘導(dǎo)排卵是IVF-ET的一個(gè)重要步驟，預(yù)測卵巢對促排藥物的反應(yīng)性，制定合理的促排卵方案，可減少卵巢低反應(yīng)和過度反應(yīng)的發(fā)生，并能在一定程度上可提高獲卵率和臨床妊娠率。Cedars等[11]證實(shí)619名患有PCOS的肥胖婦女中，有排卵女性治療前AMH水平明顯低于無排卵女性，且基礎(chǔ)水平較低的患者藥物治療劑量也較小。Vembu等報(bào)道[12]接受ART的77名PCOS女性中，血清AMH臨界值定為6.85 ng/ml時(shí)預(yù)測卵巢過度反應(yīng)的敏感度和特異度分別為66.7%和68.7%。因此，血清AMH水平可作為一項(xiàng)預(yù)測PCOS婦女對誘排反應(yīng)性的指標(biāo)。

4.3 AMH預(yù)測ART結(jié)局

目前對于血清和卵泡液AMH水平能否反應(yīng)卵子和胚胎質(zhì)量以及預(yù)測IVF結(jié)局仍存在爭議，國外對164例PCOS婦女進(jìn)行研究[13]，發(fā)現(xiàn)伴有高AMH血癥的婦女雖然竇卵泡數(shù)目和獲卵數(shù)顯著高于健康女性，胚胎植入率和臨床妊娠率卻降低，推測可能與顯著升高的LH相關(guān)，因LH促進(jìn)生長卵泡的閉鎖。有學(xué)者提出將年齡、FSH、AMH三個(gè)指標(biāo)綜合分析可推測IVF-ET結(jié)局，而單獨(dú)討論AMH價(jià)值不大。總之，AMH對PCOS患者ART結(jié)局的影響尚不明確，在預(yù)測胚胎質(zhì)量和妊娠率方面尚缺乏一致的結(jié)論，還需更加深入的研究探討。

綜上所述，AMH參與了PCOS的發(fā)生發(fā)展，可作為PCOS診斷的一項(xiàng)重要輔助指標(biāo)。其作用機(jī)制復(fù)雜，與體內(nèi)多種激素和細(xì)胞因子關(guān)系密切，共同導(dǎo)致人體內(nèi)分泌紊亂和代謝障礙。目前認(rèn)為AMH抑制卵泡的起始募集，但PCOS患者始基卵泡發(fā)育為生長卵泡的過程提早發(fā)生并增強(qiáng)的內(nèi)在機(jī)理還不完全明確，單個(gè)卵泡分泌AMH的量增多與否尚有爭議，故需更深入的研究。

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