慢性阻塞性肺病合并睡眠呼吸暫停綜合征的研究進展

李鳳茹 余春曉

(北京京煤集團總醫院呼吸內科,北京,102300)

慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Diseases,COPD)患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apneahypopnea Syndrome,OSAS),同時患有這2種疾病時稱重疊綜合征(Overlap Syndrome,OS)。OS患者容易產生更為嚴重的夜間低氧血癥及CO2潴留,從而導致心腦血管疾病、胰島素抵抗、腫瘤等多種疾病的發生,所以臨床醫生對OS應引起高度重視,并給予積極的治療。OSAS是臨床常見的一種疾病,嚴重威脅患者健康生活。慢性阻塞性肺病(COPD)也是一種常見的慢性呼吸系統疾病,二者均可出現低氧血癥和高碳酸血癥,使患者更容易發生肺動脈高壓及右心功能衰竭,影響患者的生命質量。OS患者,發生夜間低氧血癥的概率較單純COPD或OSAS患者高,夜間低氧血癥導致兒茶酚胺釋放增多,進而導致患者心律失常、血壓升高、繼發性紅細胞增多、心肌梗死、腦血管意外、睡眠質量差等的發生,且患者易發生睡眠期間死亡[1]。且深睡眠期是內分泌激素進行分泌的重要時期,故保證患者深睡眠質量和時間對改善患者內分泌系統具有重要作用[2]。

1 OS患者低氧的病理生理機制

1.1 OS患者的氧化應激與血管內皮細胞損傷、動脈粥樣硬化 彭愛梅等[3]對37例COPD和32例重疊綜合征患者,分別進行多導睡眠圖及肺功能的監測,結果顯示,COPD、OS組患者MVV、FEV1/FVC降低程度顯著,這說明,OS組患者氣流阻塞情況更為嚴重,患者肺泡殘氣量增多;OS組患者最長呼吸暫停時間、呼吸暫停低通氣指數均大于COPD組,說明OS組患者睡眠結構紊亂明顯,缺氧加重。多項研究表明[4-6],心腦血管的多種生理、病理過程需要活性氧的參與,機體抗氧化能力減弱,或處于缺氧狀態下,都會導致氧化應激狀態的發生,從而導致血管平滑肌炎性反應、血管內皮細胞功能受損等疾病的發生,進而導致患者形成動脈粥樣硬化斑塊。有學者指出[7],OSAS患者多發低氧、反復呼吸暫停會導致機體發生氧化應激反應,進而導致氧化還原相關基因表達受到抑制、黏附因子表達增強,黏附分子會導致OSAS患者NO生物利用度的降低和內皮細胞、單核細胞親和力的增加,進而引起患者內皮細胞功能不全和損害,這些會導致動脈粥樣硬化病理過程的加重。OSAS患者氧化應激會增加ROS,這對動脈粥樣硬化的形成具有促進作用[8]。

1.2 OS與心腦血管疾病 研究表明表明,OS是高血壓、心律失常、冠心病等多種心腦血管疾病的高危因素。OS患者夜間反復發生低氧,是患者高血壓發生和發展的危險因子之一[9]。研究顯示,糾正OS患者的低氧可使部分高血壓患者血壓降至正常,甚至停用降壓藥物。中重度OSAS且無冠心病病史的患者,34%睡眠具有無癥狀性的ST段下降的發生,患者ST段下降于持續呼吸道正壓通氣后得到明顯改善,這表示睡眠呼吸暫停的反復發生是導致心肌缺血的主要原因[10]。OS患者夜間睡眠具有片段化的特點,這會導致患者夜間交感神經興奮性高,且醒后會發生血壓升高,且增加心律失常的發生次數,導致患者心腦血管疾病發病率的提高,甚至導致患者發生猝死。

1.3 OS與腫瘤 有研究指出,瘤壞死因子2α(Tumor Necrosis Factor Alpha)的產生的主要刺激因素Wie缺氧的發生,OS、OSAS組患者血清TNF-2α水平較對健康照組高,中重度OSAS患者血清釋放水平、TNF-2α細胞顯著提升,健康對照組和輕度OSAS患者無此表現,這提示TNF-2α升高的刺進因素是患者缺氧的發生[11]。

1.4 OS與胰島素抵抗 Vsevolod Y[12]等發現,氧化應激能夠促進胰島素抵抗的增加。他將小鼠消瘦組和肥胖組,對小鼠進行皮下注射,共進行5天,結果顯示,消瘦組血清瘦素水平增加、空腹血糖降低程度較肥胖組顯著,這種由間斷缺氧引起的胰島素分泌增加現象在注入瘦素后消失,Vsevolod Y認為,小鼠的體內在簡短缺氧后產生胰島素抵抗,血清瘦素是這一抵抗實現途徑。

2 OS患者的治療

COPD會導致慢性氣道炎性反應的發生、小氣道結構發生改變和持續存在的氣流受限,OS患者在夜間睡眠時會反復發生上氣道塌陷,二者間相互作用,導致肺泡通氣量下降的發生,通氣血流比值嚴重失調,導致OS患者比單純COPD患者出現更為嚴重的夜間低氧血癥[13]。COPD與OSAHS的發病機制各異,導致OS患者的臨床治療存在矛盾,減肥可明顯改善OSAHS患者夜間缺氧,但可增加COPD患者死亡率。持續氧療可糾正COPD、OSAHS患者夜間低氧血癥,但在OS患者中,僅予夜間持續低氧氧療可使呼吸中樞進一步受抑制,重疊綜合征患者存在上下氣道的雙重阻塞，氧療非但不解決根本問題,反而加重夜間呼吸紊亂,加重二氧化碳潴留及酸中毒。目前有效的治療措施主要為無創呼吸機治療,另外,細胞移植與靶向治療也是目前研究的新方向。

2.1 無創呼吸機 目前,治療OS的最有效的一種治療方法為正壓通氣,它包括雙水平氣道正壓(BiPAP)、持續氣道正壓(CPAP)。BiPAP較CPAP具有更為顯著的優勢,其能夠同時對氣道內呼氣正壓水平(EPAP)、氣道內吸氣正壓水平(IPAP)進行設定,更符合呼吸生理,其能夠通過防止上氣道組織塌陷、增加潮氣量、減少耗氧量、改善通氣血流比而達到糾正低氧血癥和高碳酸血癥,減少呼吸暫停和低通氣以及改善睡眠質量的目的,與CPAP比較優勢更明顯。

2.2 細胞移植 細胞移植的研究熱點主要包括循環干細胞、細胞肺定值在血管相關并發癥及肺部慢性疾病的治療作用,其被廣泛應用于肺部疾病的相關研究中[14]。COPD動物模型研究顯示,氣管內移植同種異體內皮祖細胞,可通過減輕炎性反應浸潤,提高抗氧化活性來來阻止或延緩病情發展[15]。OS促炎性反應以及促凝血狀態可激發內皮祖細胞的動員[16]。骨髓間充質干細胞是具有多分化潛能的非造血干細胞,具有抗炎、誘導組織再生及免疫抑制潛能,骨髓間充質干細胞抑制治療對COPD、OSAHS動物模型炎性反應遞質水平具有下調作用[17-18]。基于上述研究可推測,細胞治療是治療OS患者血管內皮損傷、功能紊亂、凋亡的新型且有效途徑,但目前其臨床應用不夠廣泛,缺乏充足的循證醫學證據。

2.3 靶向治療 研究證實,RhoA/ROCK通路參與COPD患者因低氧血癥所致的血管內皮損傷,Rho激酶抑制劑—法舒地爾可有效促進肺血管重建、阻斷ROCK通路、阻止由慢性低氧引起的肺動脈高壓減輕血管內皮損傷[19]。他汀類藥物通過減輕患者系統炎性反應、血管內皮功能紊亂,降低他汀類藥物也是通過減輕血管內皮功能紊亂和系統炎性反應,從而降低心血管疾病患者發生心血管時間的風險。

3 小結

隨著經濟的快速發展和人們生活水平不斷提高,OS的發病率越來越高,這導致人們對糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤、肺心病等疾病的認識越來越深刻。臨床采用BiPAP無創呼吸機對OS患者進行治療,具有不影響患者生命質量、無創傷、可操作性高、效果好的優點,故其已成為OS首選的治療方法,值得臨床借鑒。

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