肌炎特異性抗體與皮肌炎/多肌炎相關性的研究進展

皮肌炎(dermatomyositis,DM)和多發性肌炎(polymyositis,PM)是一類系統性自身免疫性疾病,主要累及皮膚、骨骼肌、肺等多個器官。其發病機制目前尚不明確,研究發現許多自身抗體與疾病的臨床特征具有明顯相關性,這些自身抗體包括肌炎特異性抗體 (myositis specific autoantibodies,MSAs)、肌炎相關性抗體(myositis associated autoantibodies,MAAs)以及組織特異性自身抗體。MSAs包括抗氨酰tRNA合成酶(ARS)抗體、抗Mi-2抗體、抗SRP抗體等;MAAs包括抗PM-Scl抗體、抗U1RNP抗體、抗Ro52抗體及抗Ro60抗體等;組織特異性自身抗體包括針對肌組織抗原的抗體、針對內皮細胞抗原的抗體等。近年來還新發現許多肌炎特異性抗體,包括抗黑素瘤分化相關基因5抗體(MDA5), 抗轉錄中介因子1-γ抗體 (TIF1-γ), 抗核基質蛋白2抗體(NXP2),抗小泛素樣修飾激活酶抗體(SAE)。這些抗體可以幫助臨床醫生將肌炎病人進一步區分為更加精確的亞型,從而指導治療以及評估預后。自身抗體作為重要的生物標志物已成為DM/PM病人診斷和治療的有力工具,本文主要闡述MSAs與DM/PM病人的相關性。

1 傳統肌炎特異性抗體

1.1 抗ARS抗體 抗ARS抗體在特發性炎癥性肌病(IIM)病人血清中的陽性率約為25%～42%[1],主要包括抗Jo-1、抗PL7、抗PL12、抗EJ、 抗OJ以及抗KS 抗體,他們相對應的抗原分別為組氨酰、蘇氨酰、丙氨酰、甘氨酰、異亮氨酰和天冬胺酰tRNA合成酶,這些酶主要通過ATP依賴的方式參與體內相對應mRNA的轉運過程。除少數特例外，每位病人只存在一種抗ARS抗體。由于臨床上常優先篩選抗Jo-1抗體,故其余抗ARS抗體陽性病人的診斷常常被延誤。有研究發現除抗Jo-1抗體外其余抗ARS抗體陽性病人由于診斷的延遲其存活率明顯降低[2]。Nakashima等[1]基于此研究出了一種重組抗原復合物ELISA法,該檢測方法可同時檢測多個抗ARS抗體,這項研究明顯提高了抗ARS抗體的檢出率。

既往報道提出該類抗體與肺間質纖維化(interstitial lung disease,ILD)、關節炎、技工手樣皮疹、發熱以及雷諾現象等特殊臨床表現緊密相關,此類癥狀統稱為抗合成酶綜合征。大量文獻提出不論種族及地域的區別，各類抗ARS抗體在人群中的陽性率及臨床表現基本一致。新近的研究進一步探討了各抗體之間存在的差異。抗PL12抗體陽性病人常表現為特發性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF),且易引起肺血管內皮的損傷從而導致肺動脈高壓的發生[3]。抗PL7抗體是PM/DM合并系統性硬化癥病人血清中陽性率最高的抗ARS抗體,該類病人肌肉受累通常較輕,而關節炎癥狀往往較重[4]。Hamaguchi等[6]比較了不同抗ARS抗體陽性的病人,發現PM/DM病人常出現抗Jo-1、 抗EJ和抗PL-7抗體,而臨床無肌病性皮肌炎(clinical amyopathic dermatomyositis,CADM)病人常表達抗PL12抗體,IPF病人則常出現抗PL12、抗KS及抗OJ抗體。總之,抗ARS抗體陽性病人大都具有相似的臨床表現,但抗PL12、抗KS及抗OJ抗體陽性病人常表現為更早出現、更為嚴重的ILD,多提示疾病預后不良。

1.2 抗Mi-2抗體 抗Mi-2抗體于1967年首次在一名女性PM病人血清中被發現,其對應的抗原Mi蛋白位于細胞核內，其相對分子質量為34×103～240×103kD。其主要的免疫活性成分為240×103kD的蛋白質復合物,由第12號染色體編碼,是解螺旋酶家族中的一員,該復合物主要通過參與染色體重組調控細胞增殖過程。Mi-2抗原包括Mi-2α和Mi-2β兩種亞型,二者都含有一個ATP酶解螺旋酶區、兩個染色質區和兩個鋅指狀結構域。Mi-2蛋白C-末端可以和一些轉錄抑制因子結合從而發揮轉錄抑制作用[6]。抗Mi-2抗體在成人PM/DM病人血清中的陽性率約為11%～59%,在青少年皮肌炎(juvenile dermatomyositis,JDM)病人血清中的陽性率約為4%～10%[7]。研究認為抗Mi-2抗體與DM特征性的皮膚損傷相關,此類病人常具有Gottron丘疹、天皰疹、V形征樣皮疹、披肩征樣皮疹以及皮膚過角質化等特征性的皮膚表現,但肌炎癥狀通常較輕,肌酸激酶(creatine kinase CK)升高不明顯,且并發ILD及惡性腫瘤的比例也低于抗體陰性病人[8]。抗Mi-2抗體陽性病人通常對免疫抑制治療答應率較高。Oddis等[9]使用利妥昔單抗治療PM/DM病人,結果發現抗Mi-2抗體陽性的病人的治療效果明顯優于抗體陰性病人。此外有研究發現長期暴露于紫外線(UV)下的角質形成細胞中Mi-2蛋白的表達明顯上調,這意味著UV可能是導致PM/DM病理過程潛在的環境因素。抗Mi抗體與HLA-DR7單倍型密切相關,故UV等環境因素及遺傳因素可能共同參與誘發了抗Mi-2抗體的出現[10]。

1.3 抗SRP抗體 抗SRP抗體首次發現于DM病人血清中,其相對應的抗原為7SLRNA和幾種蛋白質(質量分別為72、68、 54、 19、 14、9 kD)的復合物,其中54 kD蛋白質攜帶有抗原決定簇和膜蛋白的信號序列,主要參與調控蛋白質進入內質網的過程。Targoff等[11]首次針對該抗體進行了大樣本研究,發現4%的PM/DM病人抗SRP抗體陽性,該類病人肌無力癥狀通常較重且病情進展迅速,而ILD、關節炎及雷諾現象的發生率則相對較低。病人肌肉活檢的特點為存在大量壞死性肌纖維。Suzuki[12]等發現在100名抗SRP抗體陽性DM/PM病人中,84%的病人皮膚活檢表現為壞死性肌炎。隨后針對抗SNP抗體與壞死性肌病的敏感性進行了一系列研究,證明抗SRP抗體是壞死性肌病病人出現頻率最高的抗體[13-14]。總之抗SRP抗體陽性的PM/DM病人多表現為急性發病且病情較重,對藥物敏感性差,死亡率高,多提示預后不良。

2 新近發現的肌炎特異性抗體

2.1 抗MDA5抗體 Sato等[15]首次在一些CADM病人血清中發現一類能識別相對分子質量為140 kD的多肽,進一步研究發現該抗體所識別的自身抗原為黑素瘤分化相關基因5(MDA5),故將該抗體命名為“抗MDA5抗體”。MDA5是一種胞質RNA解旋酶,屬于維甲酸誘導基因-Ⅰ(RIG-Ⅰ)家族成員,其基因cDNA全長約 3.0 kb,編碼一個由925個氨基酸殘基構成的蛋白質。該蛋白N端包括2個串聯重復的半胱天冬酶激活招募區(caspase activation and recruit-ment domain,CARD),中間為DExD/H解旋酶區,C端包含一抑制區(repressor domain,RD)。CARD負責傳遞信號從而誘導干擾素的產生;解旋酶區包括ATP結合基序和解旋酶TAS基序;C端RD區可與病毒RNA序列特異性結合進而對RIG-Ⅰ下游信號產生作用[16]。HLA單倍型(DRB104-DQA103-DQB103)和抗MDA5抗體的出現緊密相關[17]。Muro等[18]發現在日本中部沿kiso河有兩處區域抗MDA5抗體的陽性率明顯高于其他區域,從而推測環境因素可能參與了該抗體的出現。

抗MDA5抗體在CADM病人血清中的陽性率約為40%,在PM/DM病人中的陽性率約為9%[19]。該抗體與急進性肺間質纖維化相關。一項包含16項研究的Meta分析發現抗MDA5抗體診斷急進型肺間質纖維化的敏感性和特異性分別為77% 和86%[24]。此類病人還具有特異性皮膚受累表現,其中最具代表性的為Gottron皮疹、肘部皮疹和手掌丘疹[21]。

JDM病人抗MDA5抗體的研究較少,其陽性率受基因和環境因素的影響,日本人群中JDM病人抗MDA5抗體陽性率約為41%[22],而英國JDM病人中抗MDA5抗體的陽性率僅為7.4%[23]。臨床相關性方面與成年人群類似,均與ILD的發生緊密相關。

進一步的研究發現抗MDA5抗體滴度在評估疾病活動度及預后的判斷中起到重要的作用。Matsushita等[24]用強化免疫抑制劑治療抗MDA5抗體陽性的PM/DM伴肺間質纖維化(PM/DM-ILD)病人,發現ILD好轉的病人抗MDA5抗體滴度較前明顯下降,ILD復發的病人血清抗MDA5抗體的滴度重新上升。急進型肺間質纖維化病人抗MDA5抗體滴度明顯高于其余類型肺間質纖維化病人。

2.2 抗TIF1-γ抗體 Targoff等[25]于2006年首次報道了在IIM病人血清中存在一類針對分子量為155 kD多肽的自身抗體,該抗體因其較少出現在其余結締組織病病人血清中,故似乎是DM的特異性自身抗體。隨后的研究發現該抗體識別的靶抗原是TIF1-γ,進一步研究發現DM病人血清中還存在一類分子量為140 kD的多肽為轉錄中介因子1-α蛋白(TIF1-α),以及一類分子量為120 kD的多肽為轉錄中介因子1-β蛋白(TIF1-β),三種多肽均屬于TIF1家族。TIF1包括三部分基序蛋白質,其被證明參與多條細胞信號通路并具有多個細胞功能,包括細胞增殖,凋亡和先天免疫[26]。TIF1-γ還被證明可使Smad4和Smad2/3通路失活從而在組織分化中發揮作用。在再生骨骼肌肌纖維的肌核中TIF1-γ表達明顯增高,表明TIF1-γ在肌細胞增殖和(或)再生中起重要作用。這意味著TIF1-γ的異常表達可能是肌炎發病的驅動因素[27]。

抗TIF1-γ抗體在成人及青少年PM/DM病人血清中均有發現。在歐洲和北美洲人群中抗TIF1-γ抗體被認為是JDM病人血清中出現頻率最高的抗體,陽性率約為22%～36%,且該抗體陽性病人常常伴有更為嚴重的皮膚受累表現,常見的皮膚損傷包括Gottron丘疹、淡紫色皮疹、顴部皮疹、甲周毛細血管病變、V形征、披肩征樣皮疹以及表皮增生[28]。在JDM病人中有長時間UV接觸史的人群抗TIF1-γ陽性率更高,故UV照射可能參與了該抗體的產生[26]。

在成年PM/DM病人中抗TIF1-γ抗體的陽性率約為7%～31%。研究表明該抗體與惡性腫瘤的發生相關,甚至有假說認為抗TIF1-γ抗體是細胞在抗腫瘤過程中產生的。已有Meta分析發現抗TIF1-γ抗體可以作為早期診斷PM/DM合并腫瘤特異且敏感的血清學指標,其特異性為89%,敏感性為70%[29]。而在青少年病人中抗TIF1-γ抗體并沒有增加惡性腫瘤發生的風險。Fujimoto等[30]發現高齡是抗TIF1-γ抗體陽性病人合并惡性腫瘤的危險因素。此外,該抗體陽性成人PM/DM病人肌肉受累一般較輕,其CK水平明顯低于抗體陰性組。而皮膚表現方面,成年病人和青少年病人均有嚴重且類似的皮膚損傷表現,成人病人還常出現銀屑病樣皮損、過度角化及疣狀丘疹[26]。

2.3 抗NXP2抗體 抗NXP2抗體曾被稱為抗MJ 抗體,首次發現存在于18%的美國JDM病人血清中。Targoff等[31]在后續研究中發現抗NXP2 抗體對應的抗原為NXP2,該蛋白具有核基質結合區、RNA結合區以及卷曲螺旋結構域,在細胞核中主要參與轉錄調節以及激活腫瘤抑制基因p53。抗MJ抗體分子質量為140×103kD,該抗體更常見于JDM病人血清中。HLA-DRB1*08基因的存在可能是導致該自身抗體出現的一個潛在危險因素。

在JDM病人血清中抗NXP2 抗體陽性率約為23%,目前研究認為該抗體與鈣質沉積癥的發生緊密相關。Tansley等[32]發現該抗體的存在顯著增加了各年齡段JDM病人發生鈣質沉積癥的風險且與疾病嚴重程度相關。

在成人PM/DM病人中,抗NXP2抗體陽性率較低,我國約為5%,且此類病人肢體水腫和吞咽困難的發生率明顯高于抗體陰性組病人,鈣質沉積癥的發生率也較高,這點與青少年病人相一致。新近研究還提出了抗NXP2抗體與惡性腫瘤之間的相關性。Ichimura等[33]研究提出抗NXP2抗體陽性病人肌肉病變較嚴重,CK水平持續性升高,且38%的病人并發惡性腫瘤。綜合多項研究提示抗NXP2抗體的出現增加了JDM病人鈣質沉積癥發生的風險及成年病人惡性腫瘤發生的風險。

2.4 抗SAE抗體 抗SAE抗體是近年來新發現的一類MSAs。由Betteridge等[34]于2007年首次報道,其靶抗原是小泛素樣修飾激活酶。由分子量為40 kD和90 kD的兩個亞基組成,主要參與各種蛋白質翻譯后SUMO化修飾過程。在歐洲IIM病人中抗SAE陽性率約為4%～8%[35],而在亞洲人群中該抗體的陽性率稍低,約為2%[36]。抗SAE 抗體和一種HLA單倍型(DRB104-DQA103-DQB103)緊密相關,這可能就是該抗體較少出現在非歐洲籍病人血清中的原因[36]。目前涉及抗SAE抗體的研究均認為該抗體與DM皮膚損傷明顯相關,皮膚損傷通常在肌無力癥狀發生前幾個月內提前出現,且并發吞咽困難的比例更高[34,36]。Betteridge等[34]對抗SAE抗體陽性病人進行長期隨訪后發現該類病人均首先表現為皮膚損傷,隨后肌炎和系統性損傷逐漸出現,其中75%的病人表現出吞咽困難,80%的病人出現發熱、體質量減輕以及炎癥指標升高。此外,有報道認為抗SAE抗體與惡性腫瘤的發生相關。Muro等[37]研究了134例PM/DM病人,抗SAE陽性病人的癌癥發生率明顯高于抗SAE陰性病人,分別為57%和12%,且男性病人更易合并惡性腫瘤。抗SAE抗體與ILD的相關性尚無定論,ILD在亞洲人群中發生率約為50%～71%,而在在歐洲人群中發生率僅為0%～18%,意味著該抗體在種族間的差異仍需要進一步研究來闡明[38]。

本文總結了MSAs在PM/DM病人中的表達特異性,其中許多還可導致特征性的臨床表現。隨著研究的深入,用MSAs來定義DM/PM病人的臨床綜合征將有助于更準確地診斷、制定精準的治療方案并有效地評估疾病預后。盡管越來越多的研究發現MSAs與PM/DM臨床特征的相關性,但其致病機制尚不明確,仍有待闡明。

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