抗結(jié)核藥物致藥源性肝損傷臨床分析

馬珺

【摘要】 目的 探討抗結(jié)核藥物導(dǎo)致患者藥源性肝損傷的臨床特點(diǎn)、治療經(jīng)驗(yàn)及預(yù)防措施。方法 1005例肺結(jié)核患者中， 因使用抗結(jié)核藥物治療后出現(xiàn)肝損傷患者124例， 對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 124例患者中出現(xiàn)黃疸者10例， 出現(xiàn)消化道癥狀（如食欲減退、惡心、乏力、厭油、肝區(qū)痛）者36例， 其余78例無(wú)明顯癥狀。肝臟受損情況：輕度肝損傷者86例， 中度肝損傷者30例， 重度肝損傷者8例。2 d內(nèi)出現(xiàn)肝損傷2例， 1周內(nèi)6例， 8周內(nèi)110例， 8周外6例。肝損傷后續(xù)治療：124例患者在加強(qiáng)保肝治療基礎(chǔ)上完成療程者103例；被迫停用抗結(jié)核藥物進(jìn)行保肝治療者21例， 經(jīng)保肝治療有所好轉(zhuǎn)， 采用新化療方案順利完成抗結(jié)核療程。結(jié)論 對(duì)肝功能異常者應(yīng)盡早診斷并合理治療， 使其恢復(fù)正常， 同時(shí)注意規(guī)避其他危險(xiǎn)因素， 確?；颊唔樌瓿莎煶獭?/p>

【關(guān)鍵詞】 抗結(jié)核藥；肝損傷；回顧性分析

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.04.069

近年隨著結(jié)核病發(fā)病率不斷上升， 抗結(jié)核藥物應(yīng)用愈加廣泛， 藥物所致肝功能受損的發(fā)生率也相應(yīng)增加。目前臨床常用以四種一線藥物聯(lián)合應(yīng)用為主的抗結(jié)核治療方案， 大多藥物均具有不同程度的肝臟毒性， 藥源性肝損傷是結(jié)核病正規(guī)化療過(guò)程中常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。有研究表明， 使用抗結(jié)核藥物引起肝功能損傷的幾率約為12.6%[1]， 有少數(shù)患者由于長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用藥物導(dǎo)致肝毒性增大而出現(xiàn)不同程度的肝損傷， 影響治療的順利進(jìn)行， 甚至因發(fā)生嚴(yán)重肝衰竭致死， 肝損傷成為抗結(jié)核治療中首要危險(xiǎn)因素[2]。本中心2014年

3月～2016年2月收治的1005例肺結(jié)核患者中， 124例因使用抗結(jié)核藥物治療后出現(xiàn)肝損傷。如何治療并防范肝損害， 提高化療成功率， 成為臨床工作中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文對(duì)以上124例患者進(jìn)行回顧性分析， 探討抗結(jié)核藥物導(dǎo)致患者肝損傷的臨床特點(diǎn)、治療經(jīng)驗(yàn)及預(yù)防措施。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 研究2014年3月～2016年2月1005例肺結(jié)核患者中124例（12.34%）發(fā)生藥源性肝損傷患者， 其中女34例， 男90例， >60歲36例， 18～60歲82例， <18歲6例；酗酒32例， 體重<50 kg 23例， 乙型肝炎病毒攜帶者22例， 治療前肝功能異常者8例。124例患者中原發(fā)性肺結(jié)核1例， 血行播散型肺結(jié)核5例， 繼發(fā)性肺結(jié)核95例， 結(jié)核性胸膜炎23例。患者均在化療開(kāi)始后2周進(jìn)行首次肝功能復(fù)查， 對(duì)有肝功能損傷癥狀者隨時(shí)進(jìn)行檢查。

1. 2 方法 124例患者均為初治肺結(jié)核， 均采用一線四聯(lián)藥物療法進(jìn)行治療， 化療方案與藥物劑量均按國(guó)家規(guī)定的化療標(biāo)準(zhǔn)制訂。

1. 3 藥源性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn) 輕度肝損傷：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）大于正常上限2倍、ALT或總膽紅素（TB）略大于正常上限；中度肝損傷：ALT或AST在正常上限3～5倍， TB大于正常上限1.5倍、堿性磷酸酶（ALP）大于正常上限1.25倍；重度肝損傷：ALT或AST大于正常上限5倍， ALP大于正常上限1.5倍， TB大于正常上限2倍或出現(xiàn)黃疸、肝性腦病等。診斷依據(jù) ：有明確服用抗結(jié)核藥物史， 有肝損害癥狀或體征（如惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、黃疸等）， 肝功能及血清學(xué)檢查異常， 肝損傷在停藥后改善顯著， 排除其他原因引起的肝病， 如病毒性肝炎等。

2 結(jié)果

124例患者中出現(xiàn)黃疸者10例， 出現(xiàn)消化道癥狀（如食欲減退、惡心、乏力、厭油、肝區(qū)痛）者36例， 其余78例無(wú)明顯癥狀。肝臟受損情況：輕度肝損傷者86例， 中度肝損傷者30例， 重度肝損傷者8例。2 d內(nèi)出現(xiàn)肝損傷2例， 1周內(nèi)6例， 8周內(nèi)110例， 8周外6例。肝損傷后續(xù)治療：124例患者在加強(qiáng)保肝治療基礎(chǔ)上完成療程者103例；被迫停用抗結(jié)核藥物進(jìn)行保肝治療者21例， 經(jīng)保肝治療有所好轉(zhuǎn)， 采用新化療方案順利完成抗結(jié)核療程。

3 討論

藥源性肝損傷是結(jié)核病正規(guī)化療過(guò)程中最常見(jiàn)而嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)， 有將近1/3的結(jié)核病化療患者可出現(xiàn)肝損傷， 占臨床藥源性肝損傷者的10%。這不僅給醫(yī)師增加了結(jié)核病治療難度， 也給患者增加了痛苦。抗結(jié)核藥物引起肝臟毒性的成因至今仍未完全清楚， 現(xiàn)大多認(rèn)為肝損傷機(jī)理主要是毒性反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)。一般認(rèn)為藥源性肝損傷多發(fā)生在患者化療開(kāi)始后的8周內(nèi)， 其臨床表現(xiàn)缺乏特異性， 大多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀， 僅在肝功能檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)異常。少數(shù)患者可出現(xiàn)肝炎癥狀等臨床表現(xiàn)。肝損傷與年齡、慢性酒精中毒、既往肝病病史、遺傳因素、個(gè)體差異、身體免疫狀態(tài)等危險(xiǎn)因素有關(guān)。對(duì)采用抗結(jié)核藥治療的患者， 醫(yī)師應(yīng)高度警惕， 密切觀察患者的臨床表現(xiàn)， 定期監(jiān)測(cè)患者肝功能指標(biāo)。當(dāng)出現(xiàn)上述癥狀時(shí)， 及時(shí)查找原因， 采取相應(yīng)的治療方法， 恢復(fù)患者的肝功能狀況。據(jù)報(bào)道， 發(fā)生肝損傷時(shí)可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率約為15%～30%， 對(duì)有輕度肝損傷的患者， 可采取抗結(jié)核藥物和保肝藥物相結(jié)合的治療措施， 大多數(shù)情況下肝功能都能恢復(fù)正常， 繼而完成抗結(jié)核治療全過(guò)程。當(dāng)發(fā)生中度肝損傷時(shí)， 停藥可能增加分枝桿菌的耐藥性， 對(duì)無(wú)明顯臨床癥狀者可暫不停藥， 先進(jìn)行保肝治療， 進(jìn)而采用改良后的抗結(jié)核治療方法， 同時(shí)注意復(fù)查肝功能。輕中度肝損傷復(fù)查肝功能后， 如不能好轉(zhuǎn)應(yīng)及時(shí)停藥。對(duì)重度肝損傷者需立即停用抗結(jié)核藥物， 否則可導(dǎo)致不可逆的肝功能損傷。

值得注意的是， 輕微程度的肝損傷有可能是嚴(yán)重肝損傷的初起表現(xiàn)， 轉(zhuǎn)氨酶升高的程度與肝毒性反應(yīng)的嚴(yán)重性間并無(wú)確切關(guān)系。在治療中是否需要停用抗結(jié)核藥取決于患者臨床表現(xiàn)及醫(yī)生治療經(jīng)驗(yàn)[4]。確定引起肝損傷的藥物不應(yīng)再使用。必要時(shí)調(diào)整化療方案， 采用肝毒性較小的二線藥物進(jìn)行后續(xù)治療， 并依據(jù)實(shí)際情況讓患者休息， 維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡， 保證能量供給及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。同時(shí)給予肝支持療法， 對(duì)轉(zhuǎn)氨酶高者應(yīng)進(jìn)行降酶治療[5-7]。endprint

為降低抗結(jié)核藥物引發(fā)肝損害的出現(xiàn)幾率， 做好預(yù)防同樣較為重要。資料顯示[8-10]， 患者在化療過(guò)程中， 喝酒、抽煙、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病人群對(duì)抗結(jié)核藥物承受力差， 肝損害發(fā)生率明顯增高， 治療效果不佳。此類(lèi)人群應(yīng)做好預(yù)防工作， 平時(shí)注意營(yíng)養(yǎng)均衡、戒煙戒酒、合理休息等， 應(yīng)特別注意檢查肝功能狀況， 在醫(yī)生指導(dǎo)下盡早做好保肝治療， 警惕肝損傷的發(fā)生， 確保自身能夠順利完成治療療程[5]。

綜上所述， 藥源性肝損傷是抗結(jié)核藥物最常見(jiàn)的毒副作用之一， 也是導(dǎo)致結(jié)核病患者中斷化療的最常見(jiàn)原因之一。采取必要措施預(yù)防并減輕藥源性肝損傷， 保證化療過(guò)程的順利進(jìn)行， 是治療過(guò)程中的關(guān)鍵。

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[收稿日期：2017-06-14]endprint