胎球蛋白A與血管鈣化的相關性研究

血管鈣化是高血壓、血管老化、動脈粥樣硬化、糖尿病、慢性腎病等疾病普遍存在的病理改變,是心血管疾病高發病率和高死亡率的重要因素之一;亦是動脈粥樣硬化心血管事件、外周血管病發生的重要危險因子。胎球蛋白A(fetuin-A, FA)是一種主要在肝臟合成并分泌的糖蛋白,廣泛存在于血液循環中并發揮多種生物學功能。近年來,有關FA與血管鈣化的相關性研究屢見不鮮,現就相關研究進展綜述如下。

1 FA與血管鈣化生物學特性

FA在人體的類似物為α2-Heremans-Schmid糖蛋白(AHSG),是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員。1944年,由Pederson 等[1]在牛胎血清中首次分離并命名。隨后,陸續在羊、豬、牛、人以及嚙齒類動物體內發現其同源血漿蛋白。FA可發揮多種生物學功能:通過形成高分子量礦化胎球蛋白復合物(FMC)[由AHSG(80%)、基質G1a蛋白(MGP)(2%)和含鈣磷酸鹽礦物(18%)組成]抑制磷酸鈣沉淀[2];通過被血管平滑肌細胞(VSMC)局部攝取并釋放至基質囊泡抑制礦化核心的形成,進而抑制細胞凋亡;通過阻斷轉化生長因子(TGF)的信號轉導抑制TGF和骨形成蛋白-2(BMP-2)的促鈣化作用;除此以外,FA還參與抑制胰島素受體酪氨酸激酶的活性及一些蛋白酶抑制活動,調節鈣代謝和骨生成等重要功能活動[3]。血管鈣化是血管壁的異位鈣化,血管鈣化促進與抑制因素之間的失衡是其發生與發展的重要環節,是高血壓、血管老化、動脈粥樣硬化、糖尿病、慢性腎病等疾病普遍存在的病理改變。以往認為血管鈣化是磷酸鈣結晶單純的被動沉積于血管壁的退化過程,隨后一系列研究證實,血管鈣化是一個主動的、可高度調控的、與骨發育形成過程類似的復雜的生物學過程。其發生的中心環節是在炎癥因子、代謝、骨形成等多種誘導因素作用下,VSMC向具有合成和分泌功能的成骨樣細胞的分化。目前,參與血管鈣化的發生機制主要有以下四種[5-6]: (1)Ⅰ型膠原、骨鈣素、骨形態發生蛋白、核因子α-κB(NF-κB)受體活化因子及其配體以及骨保護素等因子促進VSMC向骨樣表型的轉化;(2)VSMC凋亡或壞死后的降解產物參與VSMC鈣化環節;(3)骨保護素、骨橋蛋白、無機焦磷酸鹽、γ-羧基谷氨酸基質蛋白、FA等鈣化抑制因子功能喪失或水平降低,BMP-2、堿性磷酸酶(ALP)、硫酸吲哚酚(indoxyl sulphate,IS),成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23,FGF 23)與Klotho等鈣化促進因子水平升高;(4)相關炎性因子的作用。

2 FA對鈣化的影響

研究證實,人體內存在一種抑制血管鈣化的保護機制,FA作為細胞外鈣調節蛋白,在晶體形成初期,通過與磷酸鈣晶體結合的方式,從而抑制晶體形成和礦物沉積,其抑制磷酸鈣沉淀的作用占體內總抑制作用的50%以上,是防止磷酸鈣沉淀最有效的抑制劑[2,8]。動物實驗研究發現,同正常對照組比較,FA基因敲除小鼠模型中呈現多處軟組織嚴重的異位鈣化,證實FA在抑制磷酸鈣沉積中發揮著重要的作用[9]。隨后,許多研究者就FA與血清鈣、磷之間的關系進行了分析,Reynolds等[10]研究證實了FA通過抑制細胞外鈣、磷濃度增加進而抑制VSMC鈣化并呈劑量依賴性。Price等[11]在高鈣培養基中加入膠原蛋白,此膠原蛋白只準許磷灰石晶體進入,而大于40 kDa的FA則不能進入,結果發現有FA存在的位置只有膠原蛋白生長,而無磷灰石晶體,證實了FA抑制鈣磷沉積的作用。Pertosa等[12]發現血液透析受試者,當體內FA水平增加時,其鈣-磷含量明顯降低,表明FA水平與鈣-磷含量之間存在負相關關系。Mori等[13]進行的研究亦證實FA水平與頸總動脈鈣化有關,FA水平持續下降是加速心血管鈣化進展的原因之一。國內亦有研究報道,血清FA在血液透析病人中的水平要明顯低于正常人,應用X線檢測的大、中、小動脈鈣化積分與血清FA水平之間也呈現出明顯相關性,證實FA在抑制透析病人血管鈣化方面發揮了重要作用[14]。Hermans等[15]研究發現,低血清FA水平可導致終末期腎臟疾病病人血管鈣化等心血管疾病的發生風險增加。此外,Schoppet等[16]在STRAMBO研究中證實低血清FA水平增加了腹主動脈發生鈣化的概率。Kirkpantur等[17]檢測終末期腎病維持性血液透析病人的血清FA水平和冠狀動脈鈣化情況,發現維持性血液透析病人的冠狀動脈斑塊體積明顯高于對照組,且血清FA水平與冠狀動脈鈣化呈負相關。FA每上升0.01 g/L,瓣膜鈣化的風險下降6%。

3 影響FA水平的因素

FA的確切作用機制仍然處于假設階段,可能與慢性炎癥相關,FA具有抵消促炎細胞因子產生的抗炎性作用。同結合珠蛋白一樣,FA是一個負性急性反應蛋白,即與健康和年輕人450～600 mg/L正常水平相比,在炎癥反應中其血清濃度降低。在Nurses’ Health研究中,當C反應蛋白(CRP)水平升高時,FA水平會與心血管風險相關聯。而在那些低CRP水平的受試者中,就看不到這種關聯,這也表明了FA和炎癥之間的相互作用[18]。此外,在銀屑病病人中檢測到血清FA水平比正常人較低,證實了炎癥與FA水平呈負相關[19]。伴有系統性紅斑狼瘡的病人,FA水平下降,證實了FA水平同血管并發癥和炎癥生物標記呈負相關[20]。另一些數據顯示基質金屬蛋白酶(MMP)-7和MMP-3也會影響FA抑制體外羥磷灰石形成的能力[21]。心血管健康研究中發現，血清FA水平同骨礦物質密度(BMD)之間存在正相關,然而沒有證據表明FA水平降低會增加骨折發生的風險。而Chen等[22]證實在一定范圍內,血清中FA水平越高,透析病人發生骨折的概率越低。也有報道證實低血清FA水平和血管鈣化風險均會增加透析病人發生骨折的風險。Kirkpantur等[17]發現,血液透析病人體內血清FA水平與橈骨、股骨頸以及大轉子BMD密切相關,以上研究表明血清FA水平可以預測BMD。最近的一項調查顯示，糖尿病病人FA水平同HOMA-胰島素抵抗指數、頸動脈內中膜厚度、甘油三酯、空腹血漿葡萄糖以及2 h葡萄糖負荷后血糖呈負相關,表明伴有頸動脈疾病的糖尿病病人,血清FA水平可作為預防糖尿病血管并發癥的一個早期標志物[23]。

4 血管鈣化的治療學研究現狀

不僅年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥等傳統因素可以導致病人血管鈣化的發生,鈣磷代謝紊亂、慢性炎癥、腎臟內分泌功能紊亂等非傳統因素也可導致血管鈣化的發生。血管鈣化病因復雜,目前尚無切實有效的治療方法,但對血管鈣化疾病的形成機制和相關危險因素的研究,為抑制血管鈣化的發生或延緩血管鈣化的進展提供了很多潛在的干預治療靶點。鑒于AHSG在抑制血管鈣化中的重要作用,在未來的臨床實踐中,理論上外源性地補充AHSG,可能具有一定的治療和預防價值。有研究報道使用某些不含鈣的磷結合劑，如鹽酸司維拉姆可達到這一目的。而阿爾法骨化醇,維生素D類似物可提高慢性血液透析病人中FA的濃度[24]。ω-3脂肪酸也可以增加FA水平,可能由維生素D活化所致[25]。在目前所有能夠阻止動脈鈣化進展的藥物中,他汀類可能是最有潛能的藥物,可以抑制成骨細胞的分化和細胞骨化,并抑制體內巨噬細胞浸潤和骨發生。也有研究表明,同健康對照組比較,6個月的他汀治療會進一步降低冠狀動脈性心臟病病人血清中FA的濃度[26],目前對其確切機制尚不清楚,推測可能與FA具有硬化因素或作為抗炎劑的雙重功效有關。前文論述FA與炎癥密切相關,而炎癥狀態與營養狀況相互影響,表明了血液透析病人血FA濃度可能受到自身營養狀況影響。控制磷酸鹽攝入是治療慢性腎臟病病人高磷血癥的關鍵,在尿毒癥老鼠的實驗模型中,低蛋白飲食包括低磷,將會因為血清FA水平降低以及血清磷酸鈣水平升高進而導致血管鈣化的發生[27]。

5 展望

血管鈣化是亟待解決的健康殺手,然而,至今仍沒有明確可行的治療方法緩解或者預防血管鈣化的發生發展。FA能否作為某些疾病的預測因子以及加強其抑制血管鈣化的能力是今后日益關注的研究焦點。這也要求進一步明確FA在機體代謝調節中發揮作用的機制,是否可以靶向治療,可否通過FA逆轉血管鈣化,以及如何有效地調節血清中FA的濃度,為后續的研究工作指明了方向。

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