骨小梁分數在診斷2型糖尿病骨質疏松方面的應用

骨質疏松癥是以骨量下降、骨微結構退化,導致骨脆性增加、易發生骨折為特點的全身代謝性骨病。隨著人口老齡化的日益加劇,骨質疏松癥的發病率正在逐年升高。目前我國骨質疏松癥患病人數已達8800萬以上,50歲以上人群的發病率更是高達15.7%。而隨著社會經濟的發展及生活方式的改變,糖尿病也正在成為影響人類健康的重要疾病。相關資料顯示,2013年我國糖尿病患病率已達10.9%[1],而世界衛生組織(WHO)預測,到2040年中國糖尿病病人將超過1.5億。這2種疾病及其帶來的破壞性后果嚴重危害著人類健康,造成了巨大的社會負擔。因此近年來對于糖尿病與骨質疏松及其骨折的相關性研究越來越受到人們的重視。

1 糖尿病病人骨質疏松及骨折發生率逐年升高

多項研究表明,糖尿病病人骨質疏松及骨折發生率顯著升高,而骨質疏松最嚴重的后果就是發生脆性骨折。意大利的一項流行病學結果顯示，在2006～2010年初診的糖尿病病人中,有21.1%的病人合并有骨質疏松性骨折,其目前已被視為糖尿病重要的并發癥[2]。Kim等[3]對17110例確診為2型糖尿病(T2DM)的病人進行了長達6年的隨訪,結果顯示T2DM病人無論男女，其骨折的發生率均顯著高于非糖尿病病人。

骨折所造成的破壞性后果不言而喻,最新指南指出,在發生髖部骨折后1年之內,約20%的病人死于各種并發癥,50%左右的病人致殘需長期護理,生活質量明顯下降[4]。而由于糖尿病病人存在糖尿病神經病變、血管病變等多種并發癥,其骨折后更容易出現傷口愈合差、感染、心腦血管意外等,致死及致殘率進一步升高,從而造成沉重的家庭和社會負擔。因此,早期篩查糖尿病病人骨質疏松癥的發生,早期防治,對減少骨質疏松性骨折的發生具有重大意義。

2 T2DM病人發生骨質疏松的機制

2.1 胰島素抵抗及胰島功能下降 T2DM病人主要以胰島素抵抗及胰島素相對缺乏為主。在疾病初期,胰島素抵抗可引起高胰島素血癥,其與胰島素受體結合后刺激成骨細胞活化與增殖,可使骨量增加。然而隨著病程的進展,病人胰島功能逐漸下降,開始出現胰島素的缺乏,導致骨基質分泌減少,骨礦化能力減弱,骨量丟失嚴重,骨脆性增加[5-6]。

2.2 胰島素樣生長因子 T2DM病人胰島素樣生長因子相對缺乏。其可作用于骨原細胞,促進成骨細胞的活化與增殖,使骨基質形成增多,并可抑制骨膠原的降解,對骨量的維持有重要意義[7]。

2.3 高血糖毒性 高血糖引起的高滲性利尿作用可使機體內鈣、磷代謝紊亂,引起繼發性甲狀旁腺激素分泌亢進,從而發揮其溶骨作用。此外,葡萄糖與體內其他物質產生的糖基化終末產物可使骨膠原連接受損,并可分泌細胞因子促進破骨細胞的增殖與活化,從而引起骨脆性增加[8]。

2.4 肥胖 研究顯示,T2DM病人脊髓脂肪增加,且主要以飽和脂質為主。動物實驗中發現，高脂飲食可以導致小鼠成骨細胞內飽和脂質增加,引起細胞內胰島素受體泛素化,進而對骨代謝產生不利作用[6]。

2.5 糖尿病并發癥 糖尿病微血管病變及神經病變可造成骨組織血流及神經營養障礙,使骨重建活動減弱,骨脆性增加。而糖尿病腎病病人因尿鈣排泄增多,可引起鈣磷代謝紊亂及繼發性甲狀旁腺功能亢進,使骨溶解增加。

2.6 其他因素 遺傳因素、性激素、二甲雙胍等降糖藥物的使用等,均參與了T2DM病人骨質疏松的發生。

3 診斷T2DM病人骨質疏松的常用骨質量評估手段

3.1 雙能X線吸收測量法(DXA) DXA檢測骨密度(BMD)是目前公認診斷骨質疏松的金標準。流行病學表明,1型糖尿病病人BMD通常是降低的,其骨質疏松癥的發病率為48%～72%[9]。然而,T2DM對于BMD的影響目前尚未達成共識。在不同的T2DM研究中,BMD值可升高、正常或下降,可見T2DM病人的BMD改變是多種因素綜合作用產生的結果。目前多數大規模的臨床研究更傾向于T2DM病人的BMD是升高的,正如Vestergaard[10]的薈萃分析表明,T2DM病人髖部及腰椎的BMD值相較于非糖尿病病人升高約4%～5%,然而其骨質疏松癥的發病率卻顯著升高,這表明BMD并不能真實預測T2DM病人的骨折風險。BMD僅描述了骨量的變化,而骨微結構、骨礦化度、骨組織材料內在性能等其他反映骨強度的因素仍需靠其他方法來進一步檢測。

3.2 其他影像學檢查 近年來,高分辨的電子斷層掃描、磁共振及超聲成像等技術在評估骨密度、骨微結構等方面取得了巨大進展,但是這些檢查均存在設備要求高、費用昂貴、分析復雜、輻射劑量大等問題,且僅能檢測某些特定部位,因此尚未在臨床上廣泛應用。

3.3 骨代謝生化指標 目前研究發現，標志骨形成的生化指標包括骨鈣素、骨堿性磷酸酶、骨Ⅰ型膠原延長肽,標志骨吸收的生化指標包括骨Ⅰ型膠原交聯末端肽、抗酒石酸酸性磷酸酶、尿鈣、尿羥脯氨酸等。它們在一定程度上反映了骨形成及骨吸收活動。但因其與BMD之間的相關性極差,且檢測費用較高,部分指標準確性易受飲食等因素影響,目前主要用于藥物療效的觀察及科學研究。

3.4 髖關節結構分析(HSA) HSA是由HSA軟件在DXA所得圖像的基礎上處理所得。Bergot等[11]多項研究均表明相較于BMD,評估髖部幾何結構可更有效地預測髖部骨折的風險。但其只能應用于髖部這一特定部位,而忽視了椎體等其他部位的脆性骨折。

4 骨小梁分數(TBS)

TBS是通過計算機軟件分析評估脊柱DXA圖像中的灰度變異水平,間接評估骨小梁數量、間隙大小等骨微結構的臨床工具。其以已獲得的腰椎DXA圖像為基礎,通過TBS iNsight軟件(Med-Imaps)計算得出,而不需要額外行其他影像學檢查,計算所得的TBS值代表第1～4腰椎的平均水平。

TBS是一個間接骨結構指標,其并非由直接對骨組織進行物理測量所得,而是將骨組織的三維立體結構投射轉變為二維平面后計算所得的一個整體分數。目前WHO尚未界定標準的TBS參考范圍,臨床建議絕經后女性TBS的參考范圍為:TBS值≥1.350為正常,提示骨微結構致密堅韌,骨小梁間連接緊密,空隙較小。TBS值介于1.200～1.350之間提示骨微結構有部分退化,骨小梁間連接性變差、空隙變大,骨脆性增加。TBS值≤1.200表示骨微結構退化嚴重,骨小梁間連接性進一步變差。

5 TBS對評估T2DM病人骨質疏松風險的價值

目前已有多個國家開展了TBS評估骨質疏松及預測骨折風險的相關研究及臨床應用。多項臨床研究結果顯示TBS是評價骨質量、預測骨質疏松性骨折風險的有力工具,TBS與BMD聯合,預測骨折風險的價值顯著提高。此外,相較于BMD,TBS具有其獨特的優勢:(1)結果不受骨關節炎及骨質增生的影響,因此應用于骨關節病病人時也能準確地評估其骨微結構情況[12]。(2)單用BMD診斷的“非骨質疏松”人群,TBS能夠進一步評估其骨質量,預測其骨折風險[13]。(3)許多繼發性骨質疏松,如長期口服糖皮質激素、Cushing綜合征、甲狀旁腺功能亢進、腎上腺瘤、類風濕性關節炎、腎功能不全、貧血等引起的骨質疏松時,TBS評價其骨折風險的價值明顯優于BMD[14-15]。

Kim等[16]研究認為在BMD升高的T2DM病人中,TBS可用來更準確地評估骨微結構受損程度,進一步預測其腰椎骨折的風險。其中具體的研究結果顯示,男性及女性T2DM病人腰椎BMD均較非糖尿病病人高。男性T2DM病人TBS值低于非糖尿病病人,女性T2DM病人TBS值在校正體質量指數(BMI)、年齡等變量的情況下,只有<65歲的女性T2DM病人(n=707)其TBS值較非糖尿病者低(P<0.001)。目前認為可能的原因是:<65歲女性T2DM病人中,其骨微結構的破壞主要是由于高血糖、肥胖等非老化因素所致,而隨著年齡的逐漸增加,老化因素逐漸成為骨微結構受損的主要原因。應用TBS評估骨質疏松風險的T2DM病人是否存在最佳年齡范圍目前仍需未來更多的臨床實踐及總結得出。

Leslie等[17]對29 407例50歲以上的女性(其中2356人確診為糖尿病)進行了脊柱及髖部的BMD檢測,結果顯示糖尿病病人的BMD升高,但腰椎TBS下降。隨后研究者進行了長達4.7年的隨訪,發現糖尿病病人骨質疏松性骨折的發病率(7.4%)顯著高于非糖尿病病人(5.5%)。Dhaliwal等[18]以57例T2DM女性及47名非糖尿病女性為研究對象發現,T2DM病人相較于非糖尿病病人其BMD值升高,而TBS值降低,且TBS值與糖化血紅蛋白呈正相關。這些研究表明TBS評估糖尿病病人腰椎骨折風險的敏感性要高于BMD,其一定程度上可獨立于BMD預測T2DM病人未來的骨折風險。此外,Dhaliwal等的研究提示我們TBS是否可以用于監測T2DM病人血糖控制情況。但由于此類臨床研究數量較少,且樣本容量小,其是否具有臨床實用性仍需更多的數據證實。

Bonaccorsi等[19]研究結果表明,T2DM病人TBS值顯著下降,BMD、HSA及FRAX評分在人群中并沒有統計學差異,而T2DM病人50歲之后骨折的發生率顯著高于非糖尿病病人組(13.8%比3.4%)。此外,T2DM組中已發生骨折的病人TBS值相較于未發生骨折者下降明顯。而Choi等[20]對169例絕經后T2DM女性病人的研究結果顯示，有34例病人曾發生過腰椎骨折,這些病人相較于未發生腰椎骨折的病人,其TBS值下降,TBS-FRAX分數明顯升高,而BMD及FRAX在2組人群中并沒有顯著差異。這些研究均表明,相較于FRAX、HSA及BMD,TBS與BMD結合或將TBS增加至FRAX系統更能有效地預測T2DM病人腰椎骨折風險,改進其對于腰椎骨折等脆性骨折的識別。

6 TBS應用的相關不足

TBS在測量過程中的準確性受多種因素影響。TBS是由DXA圖像通過軟件處理所得,而在獲取DXA圖像時,如果存在X線線管老化或傳感器故障等機器因素,可能會影響X線成像的清晰度,造成TBS值假性降低。此外,應用于肥胖病人時,由于其身體中較多的脂肪等軟組織也可吸收X線,易造成信號誤差,使TBS值出現假性降低。目前臨床建議使用TBS評估骨微結構時,BMI值最佳適用范圍為15～35。同樣的,嚴重的血管及淋巴結鈣化,或近期曾使用排泄緩慢的造影劑及放射性藥物等因素,一定程度上也會影響TBS的準確性。因此如何能有效地規避這一部分誤差也是將來需要探討的主要問題之一。

目前臨床上有關TBS對T2DM病人骨折風險預測的研究對象多為絕經后女性,而針對成年男性及絕經前女性T2DM病人此方面的研究數據較少,TBS能否有效地應用于評估此類人群骨質疏松風險,其準確性如何,目前仍需更多數據研究來進一步證實。

WHO尚未界定標準化的TBS閾值,目前臨床建議的絕經后女性TBS閾值也僅供參考,而成年男性及絕經前女性TBS的相關閾值尚未達成臨床共識,未來仍需進一步研究來確定TBS的分類截點及標準化閾值。

7 總結

TBS可獨立于BMD之外預測T2DM病人骨折風險,而且其與BMD或FRAX等結合可提高T2DM病人骨質疏松及骨折風險評估的敏感性及可靠性,對于早期識別及防治T2DM病人骨質疏松的發生具有重大意義。

[參考文獻]

[1] Wang L, Gao P, Zhang M, et al.Prevalence and ethnic pattern of diabetes and prediabetes in China in 2013[J].JAMA, 2017, 317(24):2515-2523.

[2] Notarnicola A, Maccagnano G, Tafuri S, et al.Epidemiology of diabetes mellitus in the fragility fracture population of a region of southern Italy[J].J Biol Regul Homeost Agents, 2016, 30(1):297-302.

[3] Kim SH, Kim YM, Yoo JS, et al.Increased risk of hip fractures in Korean patients with type 2 diabetes:a 6-year nationwide population-based study[J].J Bone Miner Metab, 2016, 35(6):623-629.

[4] 中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發性骨質疏松癥診療指南(2017)[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2017, 10(5):413-443.

[5] Siddappa R, Mulder W, Steeghs I, et al.cAMP/PKA signaling inhibits osteogenic differentiation and bone formation in rodent models[J].Tissue Eng Part A, 2009, 15(8):2135-2143.

[6] Shanbhogue VV, Mitchell DM, Rosen CJ, et al.Type 2 diabetes and the skeleton:new insights into sweet bones[J].Lancet Diabetes Endocrinol, 2015, 4(2):159-173.

[7] Ardawi MS, Akhbar DH, Alshaikh A, et al.Increased serum sclerostin and decreased serum IGF-1 are associated with vertebral fractures among postmenopausal women with type-2 diabetes[J].Bone, 2013, 56(2):355-362.

[9] Liu EY, Wactawski-Wende J, Donahue RP, et al.Does low bone mineral density start in post-teenage years in women with type 1 diabetes?[J].Diabetes Care, 2003, 26(8):2365-2369.

[10] Vestergaard P.Bone metabolism in type 2 diabetes and role of thiazolidinediones[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2009, 16(2):125-131.

[11] Bergot C, Bousson V, Meunier A, et al.Hip Fracture risk and proximal femur geometry from DXA scans[J].Osteoporos Int, 2002, 13(7):542-550.

[12] Kolta S, Briot K, Fechtenbaum J, et al.TBS result is not affected by lumbar spine osteoarthritis[J].Osteoporos Int, 2014, 25(6):1759-1764.

[13] Boutroy S, Hans D, Sornay-Rendu E, et al.Trabecular bone score improves fracture risk prediction in non-osteoporotic women: the OFELY study[J]. Osteoporos Int, 2013, 24(1):77-85.

[14] Chuang MH, Chuang TL, Koo M, et al.Trabecular bone score reflects trabecular microarchitecture deterioration and fragility fracture in female adult patients receiving glucocorticoid therapy: A pre-post controlled study[J].Biomed Res Int, 2017, 2017:4210217.

[15] Baldini M, Ulivieri FM, Forti S, et al.Spine bone texture assessed by trabecular bone score (TBS) to evaluate bone health in thalassemia major[J]. Calcif Tissue Int, 2014, 95(6):540-546.

[16] Kim JH, Choi HJ, Ku EJ, et al.Trabecular Bone score as an indicator for skeletal deterioration in diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab, 2014, 100(2):475-482.

[17] Leslie WD, Aubry-Rozier B, Lamy O, et al.TBS(trabecular bone score)and diabetes-related fracture risk[J].J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(2):602-609.

[18] Dhaliwal R, Cibula D, Ghosh C, et al.Bone quality assessment in type 2 diabetes mellitus[J].Osteoporos Int, 2014, 25(7):1969-1973.

[19] Bonaccorsi G, Fila E, Messina C, et al.Comparison of trabecular bone score and hip structural analysis with FRAX in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus[J].Aging Clin Exp Res, 2017, 29(5):951-957.

[20] Choi YJ, Ock SY, Chung YS.Trabecular bone score (TBS) and TBS-adjusted fracture risk assessment tool are potential supplementary tools for thediscrimination of morphometric vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes[J].J Clin Densitom, 2016, 19(4):507-514.