慢性阻塞性肺疾病與認(rèn)知功能障礙*

楊柳易　吳運(yùn)瑤　洪婷

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以慢性氣道炎癥和進(jìn)行性氣流受限為特征的疾病。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究的相關(guān)資料表明，直至2020年COPD將位居全球死亡原因的第3位，世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位[1]。COPD易引起多系統(tǒng)多器官功能損害，如肝、腎以及心腦血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，其中對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著明顯的影響。目前已有研究提出COPD可作為認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，隨著COPD病情的發(fā)展，部分患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能的改變，其發(fā)生率在12%～88%[3]。同時(shí)，有研究表明兩者嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[4]，然而目前COPD患者存在認(rèn)知功能障礙并未引起臨床工作者的足夠關(guān)注。本文從認(rèn)知功能障礙量表的選擇、COPD患者認(rèn)知功能障礙的影響因素以及其發(fā)生機(jī)制和治療等方面進(jìn)行歸納，以期引起臨床工作者的重視，加強(qiáng)COPD患者認(rèn)知功能障礙的評(píng)估篩查和治療，及早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，提高患者生活質(zhì)量。

1　認(rèn)知功能障礙量表的選擇

認(rèn)知能力是指人們對(duì)事物的構(gòu)成、性能與他物的關(guān)系、發(fā)展的動(dòng)力、發(fā)展方向以及基本規(guī)律的把握能力，是人們成功完成活動(dòng)最重要的心理?xiàng)l件，其包括學(xué)習(xí)、記憶、執(zhí)行、計(jì)算、理解等多個(gè)領(lǐng)域。當(dāng)上述幾方面功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，并影響個(gè)體的日常或社會(huì)能力，就表示存在認(rèn)知功能障礙。目前，對(duì)于COPD患者的認(rèn)知功能檢測(cè)常用的量表有簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、擴(kuò)充癡呆量表（ESD）、洛文斯頓認(rèn)知功能評(píng)定測(cè)驗(yàn)（LOTCA）、語(yǔ)言流暢性測(cè)試（VFT）、日常生活活動(dòng)量（IADL）以及成套神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)等。

MMSE因其敏感性強(qiáng)、易操作、耗時(shí)少被廣泛應(yīng)用于認(rèn)知功能障礙的初步篩查，但其內(nèi)容較單一，且對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙不敏感[5]。有研究認(rèn)為，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）在對(duì)于慢性阻塞性肺疾病患者認(rèn)知功能障礙的檢測(cè)中比MMSE更加可靠[6]。而ESD是全世界近年來(lái)較常使用的一種量表，其內(nèi)容和分項(xiàng)均較為詳盡，不僅在MMSE的基礎(chǔ)上增加了學(xué)習(xí)、抽象、結(jié)構(gòu)以及年齡定向力等多方面的測(cè)試項(xiàng)目，并將記憶力、注意力、計(jì)算力、回憶能力進(jìn)行了重新整合，故能夠比較全面、完整地反映出腦的認(rèn)知功能[7]。同時(shí)，LOTCA、VFT、IADL 以及成套神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)等也用于評(píng)定認(rèn)知功能。VFT可在數(shù)分鐘完成測(cè)試，并對(duì)語(yǔ)義記憶、執(zhí)行功能、命名、注意轉(zhuǎn)移和測(cè)序提供有價(jià)值的信息[8]。有研究表明，VFT對(duì)于各種認(rèn)知障礙的鑒別診斷較為敏感。

2　影響COPD患者認(rèn)知功能的相關(guān)因素

2.1低氧血癥低氧血癥指血液中含氧不足，從而引起腦供血不足，長(zhǎng)期缺氧可產(chǎn)生氧自由基、損害神經(jīng)元、出現(xiàn)炎性反應(yīng)以及導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化等腦部結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，引起COPD患者以注意力、記憶力及推理能力下降為主的認(rèn)知功能障礙[9]。Li等[10]發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能損害的程度與低血氧飽和度呈正相關(guān)，盡管大量研究表明低氧血癥與認(rèn)知功能有關(guān)。但也有部分研究表明血氧正常的穩(wěn)定期COPD患者也廣泛存在明顯的認(rèn)知功能障礙，所以低氧血癥不能作為認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立因素[11]。由于研究中存在著疾病的嚴(yán)重程度及評(píng)估方法的差異，目前對(duì)于低氧血癥與認(rèn)知功能的關(guān)系仍無(wú)明確的結(jié)論。

2.2高碳酸血癥有研究表示，低氧血癥合并高碳酸血癥可加重COPD患者的認(rèn)知功能障礙。在Ⅱ型呼吸衰竭中，二氧化碳分壓與記憶、復(fù)雜的注意力和處理信息的速度有關(guān)，而與語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)功能和簡(jiǎn)單的注意力無(wú)關(guān)。傳統(tǒng)理論認(rèn)為，潴留的CO2可進(jìn)一步加重腦損傷[12]。Zhou等[13]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明輕中度高碳酸血癥對(duì)全腦短暫性缺血再灌注損傷具有腦保護(hù)作用，但是重度高碳酸血癥則會(huì)加劇腦損傷。因此，目前關(guān)于COPD患者高碳酸血癥與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系有待進(jìn)一步的探索。

2.3炎癥慢性阻塞性肺疾病進(jìn)展過(guò)程中，會(huì)伴隨著白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白水平、白細(xì)胞介素-6以及纖維蛋白原水平的升高[14]。而炎癥介質(zhì)會(huì)逐步影響到微觀和宏觀的血管結(jié)構(gòu)，進(jìn)而引起結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致注意力、記憶力等認(rèn)知功能的障礙[15]。有學(xué)者研究表示，C-反應(yīng)蛋白有直接的神經(jīng)毒性作用，而其他炎癥介質(zhì)如IL-1、IL-6β、腫瘤壞死因子-α以及α1-抗胰凝乳蛋白酶也與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[16～17]。譚曦舒等[18]的研究表明COPD患者存在血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1及血清淀粉樣蛋白A水平升高，兩者的升高可能是引起COPD患者認(rèn)知功能障礙新的危險(xiǎn)因素。

2.4吸煙香煙中有多種有毒化學(xué)物質(zhì)，包括尼古丁、焦油及一氧化碳等，其中尼古丁對(duì)腦功能影響最大，且成癮性大。吸煙是COPD重要的誘發(fā)因素，由于尼古丁對(duì)尼古丁受體的刺激作用以及誘導(dǎo)腦小血管病變，可能會(huì)影響腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的完整性，從而引起認(rèn)知功能障礙[9]。宋泰霞等[19]研究表明吸煙是老年認(rèn)知功能障礙的主要影響因素之一，陳建鴻等[20]更是進(jìn)一步表明吸煙可作為COPD患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Durazzo等[21]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)吸煙者在特定領(lǐng)域的認(rèn)知能力，包括聽(tīng)覺(jué)、推理、注意力、記憶、語(yǔ)言學(xué)習(xí)、信息處理速度、認(rèn)知靈活性、執(zhí)行能力、一般智力、沖動(dòng)控制及視覺(jué)搜索速度等都劣于非吸煙者。

2.5體力活動(dòng)由于年齡與疾病的因素導(dǎo)致COPD患者的體力活動(dòng)減少。而大量研究表明體力活動(dòng)是影響患者焦慮、抑郁、營(yíng)養(yǎng)和睡眠質(zhì)量等的間接因素，其在一定程度上可以改善認(rèn)知功能。有學(xué)者使用VFT研究COPD患者的認(rèn)知功能與體力活動(dòng)間的相關(guān)性，表明體力活動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能有著積極作用。然而對(duì)COPD患者來(lái)說(shuō)，這二者的關(guān)系又是一個(gè)惡性循環(huán)，即認(rèn)知障礙使COPD患者體力活動(dòng)減少，體力活動(dòng)減少又加重認(rèn)知功能的損害。

3　COPD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制

由于COPD患者的認(rèn)知功能受多種因素影響，目前對(duì)COPD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制仍不明確。有學(xué)者認(rèn)為COPD患者認(rèn)知功能障礙的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是通過(guò)缺氧介導(dǎo)的神經(jīng)損傷，長(zhǎng)期處于低氧血癥下的腦細(xì)胞易發(fā)生變性、壞死甚至凋亡，而認(rèn)知功能障礙的物質(zhì)基礎(chǔ)正是腦細(xì)胞凋亡。此外，缺氧也可能會(huì)影響神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿）的合成，從而影響認(rèn)知功能。同時(shí)，有研究認(rèn)為COPD患者認(rèn)知功能障礙與腦結(jié)構(gòu)異常有關(guān)。Dodd等[22]使用磁共振彌散張量成像（DTI）和靜息狀態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）調(diào)查發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定期無(wú)低氧血癥的COPD患者，整個(gè)大腦的白質(zhì)完整性減少，灰質(zhì)的功能性活動(dòng)普遍紊亂，其可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[6]。COPD患者的大腦結(jié)構(gòu)異常的原因可能與吸煙、炎癥、低氧血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高碳酸血癥和夜間血氧飽和度有關(guān)。

4　COPD患者認(rèn)知功能障礙的治療

目前對(duì)于COPD患者認(rèn)知功能障礙的治療仍處于探索階段，主要包括長(zhǎng)期氧療、肺康復(fù)、認(rèn)知功能訓(xùn)練、心理護(hù)理以及合并癥的治療等。長(zhǎng)期家庭氧療似乎會(huì)減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展，但可能不能完全阻止其發(fā)展。而近期的一項(xiàng)研究表明，長(zhǎng)期家庭氧療會(huì)導(dǎo)致COPD患者的認(rèn)知功能持續(xù)惡化[23]。所以氧療在預(yù)防慢性阻塞性肺疾病引起的認(rèn)知功能障礙的作用仍然是有爭(zhēng)議的。目前已有學(xué)者對(duì)此進(jìn)行一些縱向研究，但這需要更長(zhǎng)的隨訪期以及更多樣化的COPD患者。另外，適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)可能對(duì)認(rèn)知功能有益，但其長(zhǎng)期效果尚不明確。早期合適的心理護(hù)理干預(yù)對(duì)本病的預(yù)防與控制也是有幫助的[24]。由于COPD常反復(fù)急性發(fā)作，針對(duì)合并高血壓、糖尿病、高脂血癥的COPD老年患者，當(dāng)合并癥控制不良時(shí)可進(jìn)一步誘發(fā)認(rèn)知功能的障礙，因此對(duì)其合并癥的治療也是相當(dāng)有必要的。

5　討論

認(rèn)知功能障礙是COPD患者常見(jiàn)的合并癥，與COPD預(yù)后、致殘率及病死率相關(guān)。而目前國(guó)內(nèi)研究者對(duì)COPD患者認(rèn)知功能變化的關(guān)注度仍很低，關(guān)于其具體病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。臨床工作者對(duì)COPD認(rèn)知功能障礙的評(píng)估、篩查及治療仍需做更多的努力。

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