鹽酸右美托咪定聯合酒石酸布托啡諾對機械通氣患者的鎮痛鎮靜效果

屠 蘇 曹賦韜 范曉春 萬 方 王 靜 潘衛宇

重癥監護室(intensive care unit，ICU)機械通氣患者常需安全、合理的鎮靜和鎮痛處理，對減少機械通氣并發癥、縮短通氣時間、穩定血流動力學等具有重要意義。鹽酸右美托咪定是一種G蛋白偶聯的新型、高效選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，為咪唑類衍生物，通過作用于腦干藍斑核內α2A受體產生鎮靜、鎮痛、催眠、抗焦慮等作用，并維持自然非動眼睡眠[1-2]。酒石酸布托啡諾是一種混合型阿片類受體激動拮抗劑，其代謝產物可激動κ-阿片肽受體，而對μ-受體則具有激動及拮抗的雙重藥理作用[3]。右美托咪定聯合酒石酸布托啡諾對ICU 機械通氣患者鎮靜和鎮痛起效快，易喚醒，血流動力學穩定，呼吸抑制作用輕，譫妄等不良反應發生率低等優點[4]。基于此，本研究將進一步評價鹽酸右美托咪定聯合酒石酸布托啡諾對ICU行機械通氣患者的鎮痛和鎮靜效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2016年12月無錫市第二人民醫院急診重癥監護室行機械通氣患者共150例。納入標準：①無機械通氣禁忌證，通氣治療有效，可安全撤機者；②無鹽酸右美托咪定、咪達唑侖和酒石酸布托啡諾應用禁忌證者；③臨床資料完整，知情同意者。排除標準：①病情較重，預計生存期不足1個月者；②有嚴重肝腎功能障礙者。采用隨機數字表法將患者分為咪達唑侖組、右美托咪定組和復合組，每組50例。三組患者的性別、年齡、體質指數(body mass index，BMI)、急性生理功能和慢性健康狀況評分系統Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分、原發病類型等基線資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。本研究經醫學倫理委員會審核通過，患者及其家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 藥物配置：右美托咪定(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090248，2 mL∶200 μg)400 μg，用生理鹽水稀釋至50 mL；布托啡諾(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020454，1 mL∶1 mg)10 mg用生理鹽水稀釋至50 mL。所有患者均采用深靜脈置管給藥。①咪達唑侖組采用咪達唑侖(商品名：力月西，江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20143222，2 mL∶2 mg)0.06 mg/kg負荷劑量微量泵泵入，然后以0.04～0.20 mg/kg速度持續泵入。②右美托咪定組以0.7～1.0 μg·kg-1·h-1起始劑量泵入右美托咪定，間隔2 h評估Richmond鎮靜躁動評分(Richmond agitation-sedation scale，RASS)。如果RASS評分-2～+1分，則無需調整劑量，繼續維持泵注≥48 h；如果評分>+1分，則根據患者情況增加泵注劑量，最高可達1.5 μg·kg-1·h-1；如果評分<-2分，則在0.5～1.0 μg·kg-1·h-1范圍內適當調整劑量使RASS評分在-2～+1分后，持續泵注≥48 h。③復合組右美托咪定根據上述要求進行，布托啡諾以20～30 μg·kg-1·h-1起始劑量泵入。如果重癥監護室疼痛觀察工具法(critical care pain observation tool，CPOT)評分≤3分，則無需調整劑量，繼續維持泵注≥48 h；如果評分>3分，則根據患者情況增加泵注劑量；如果泵注劑量達到30 μg·kg-1·h-1，評分仍>3分，可考慮復合其他阿片類鎮痛藥物泵注。

表1 兩組患者基線資料比較

組別例數性別(男/女，例)年齡(歲)APACHEⅡ評分(分)BMI(kg/m2)機械通氣原因(例)呼吸衰竭心力衰竭嚴重創傷外科術后咪達唑侖組5030/2055．4±12．316．7±4．521．5±1．61551020右美托咪定組5028/2254．3±11．515．8±4．322．3±1．9185819復合組5029/2153．9±13．416．3±4．221．8±1．71661216F/χ2值0．1640．7571．1050．9541．683P值0．9210．8630．6780．7720．946

注：APACHEⅡ為急性生理功能和慢性健康狀況評分系統Ⅱ，BMI為體質指數

1.3 觀察指標 ①鎮痛起效時間、用藥后的喚醒時間；②RASS評分和CPOT評分；③不良反應發生情況。

2 結果

2.1 鎮靜起效時間和喚醒時間 復合組鎮痛起效時間短于其他兩組(P<0.05)，右美托咪定組和咪達唑侖組患者的鎮痛起效時間差異無統計學意義(P>0.05)；復合組和右美托咪定患者的喚醒時間低于咪達唑侖組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

2.2 RASS評分和CPOT評分 復合組患者RASS評分小于右美托咪定組，大于咪達唑侖組；復合組CPOT評分小于其他兩組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表2 3組患者鎮靜起效時間和喚醒時間比較

注：與咪達唑侖組比較，*P<0.05；與右美托咪定組比較，#P<0.05

表3 3組患者RASS評分和CPOT評分比較分)

注：RASS為Richmond鎮靜躁動評分，CPOT為重癥監護室疼痛觀察工具法評分；與咪達唑侖組比較，*P<0.05；與右美托咪定組比較，#P<0.05

2.3 不良反應發生率 咪達唑侖組、右美托咪定組和復合組患者治療過程中的不良反應率為24%、8%和6%，復合組和右美托咪定組患者總不良反應發生率低于咪達唑侖組(χ2=6.432，P=0.040)。復合組和右美托咪定組患者的總不良反應率差異無統計學意義(χ2=0.154，P=0.695)。詳見表4。

表4 3組患者不良反應發生率比較

3 討論

人體內α2腎上腺素能受體廣泛分布于中樞、外周神經系統和自主神經節中。右美托咪定作為一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑和新型咪唑類衍生物，具有顯著的抗焦慮、鎮痛、鎮靜、交感神經阻滯等效果，近年來其已被廣泛應用于外科手術麻醉及術后鎮痛等。右美托咪定具有半衰期短，作用時間短，鎮靜水平易調節等特點[5]。其不僅能使患者在維持鎮靜期間保持一定的喚醒能力，而且無呼吸抑制作用[6]。宋瑞霞等[7]通過一項前瞻性單盲隨機對照試驗發現，右美托咪定用于ICU機械通氣集束化治療的危重患者鎮靜效果滿意，可縮短機械通氣時間、拔管時間及ICU住院時間，降低譫妄發生率，但應加強用藥期間的監測，防止嚴重低血壓、嚴重心動過緩等不良事件的發生。布托啡諾是嗎啡喃的衍生物，其本質為混合型阿片類受體激動拮抗劑，對α受體親和力較低，不易產生煩躁，鎮痛效價約為嗎啡的4～8 倍，哌替啶的30～50 倍，有效鎮痛時間與嗎啡相似[8-9]。章向成等[10]通過一項回顧性研究發現，布托啡諾聯合咪達唑侖用于危重病機械通氣患者有著良好的鎮靜鎮痛效果，能提高機械通氣患者的耐受性，減少藥物不良反應發生率。

ICU中患者的鎮靜鎮痛目標是希望患者處于睡眠狀態，既能喚醒和完成指令動作，又便于病情觀察和神經功能評估[11]。本研究結果顯示，復合組鎮痛起效時間顯著短于其他兩組，這主要由于布托啡諾和右美托咪定起效均較快，兩者聯合應用可迅速縮短鎮痛起效時間，同時復合組和右美托咪定患者的喚醒時間顯著低于咪達唑侖組，這可能與布托啡諾和右美托咪定在體內代謝速度較快，停藥后可較快恢復正常。ICU機械通氣的患者大多病情較重，語言溝通能力和行動能力喪失，認知功能障礙較明顯，這些因素均導致無法采用常規的視覺模擬評分評估患者的疼痛感。RASS和CPOT評分系統是通過一系列生理指標和疼痛行為評估鎮靜和鎮痛效果的新工具，徐惠鋒等[12]認為此2種評估工具是目前危重癥患者鎮痛鎮靜評估的可靠和有效手段。本研究結果顯示，復合組患者RASS評分小于右美托咪定組，大于咪達唑侖組；CPOT評分小于其他兩組，說明布托啡諾聯合右美托咪定即可避免單純應用右美托咪定導致的鎮靜、鎮痛效果不足，又可避免咪達唑侖產生的過度鎮靜效應，兩者聯合應用可為患者提供一個較為舒適和安全的狀態，效果顯著。咪達唑侖組、右美托咪定組和復合組患者治療過程中的不良反應率為24%、8%和6%，復合組和右美托咪定組患者總不良反應發生率顯著低于咪達唑侖組，復合組和右美托咪定組患者的總不良反應率差異無統計學意義，說明咪達唑侖藥物不良反應較多，其對ICU機械通氣的患者組織器官影響較大，同時，布托啡諾并未增加右美托咪定的不良反應，布托啡諾聯合右美托咪定的安全性較高。

綜上所述，鹽酸右美托咪定聯合酒石酸布托啡諾對機械通氣患者有較好的鎮痛鎮靜效果，可降低患者不良反應發生率。然而本研究樣本量較小，同時并未對所有患者進行長期跟蹤隨訪，故本研究結果仍需大樣本、高質量、多中心的隨機對照研究加以證實。

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