甲基環(huán)戊烯醇酮合成的研究進(jìn)展

鐘煉軍，馬廣皓，馬志偉，孫曉燕，楊繼國(guó)

(1廣州百花香料股份有限公司，廣州 510630；2華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，廣州 510630)

甲基環(huán)戊烯醇酮(MCP)為GB 2760—2014食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)里所批準(zhǔn)使用的食品添加劑，是一種良好的增香劑和低熱甜味劑，廣泛應(yīng)用于食品與煙用香精中，亦可直接用于焙烤食品中。MCP可通過(guò)進(jìn)一步反應(yīng)合成具有抗癌活性的化合物，如周淑蘭[1]、陳海濤[2]、齊傳民等[3-4]設(shè)計(jì)合成的取代亞甲基環(huán)戊酮Mannich堿、烷基環(huán)戊烯酮Mannich堿衍生物，體外對(duì)L1210細(xì)胞、體內(nèi)對(duì)小鼠艾氏腹水癌都具有較強(qiáng)的抑制作用。目前，我國(guó)已成為世界主要的MCP生產(chǎn)出口大國(guó)。

1 甲基環(huán)戊烯醇酮的制備方法

1.1 草酸二乙酯法

Strunz等[5]通過(guò)混合草酸二乙酯與戊二酸二甲酯，在甲醇鈉的催化下加熱回流反應(yīng)，然后再與戊二酸二甲酯混合加熱反應(yīng)，最后用碘化鉀進(jìn)行加成反應(yīng)，通過(guò)用42%磷酸溶液脫羧后得到MCP，產(chǎn)品總得率為80%。

此方法采用一鍋法反應(yīng)，操作簡(jiǎn)便，但反應(yīng)時(shí)間極長(zhǎng)，并且利用碘甲烷作為反應(yīng)物，成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。閆峰等[6]則利用草酸二乙酯、丙酸乙酯、丙烯酸乙酯、無(wú)水乙醚、N，N -二甲基二甲酰胺、濃鹽酸、金屬鈉、磷酸、乙酸乙酯、無(wú)水乙醇等合成MCP，產(chǎn)品總得率為51.09%。

在乙醇鈉的催化下，丙酸乙酯與草酸二乙酯在60℃的無(wú)水條件下反應(yīng)，得到的Claisen縮合反應(yīng)產(chǎn)物2-甲基-3-羰基-丁二酸二乙酯再與丙烯酸乙酯在80℃的條件下反應(yīng)，最后以50%磷酸為催化劑，在90～100℃下水解反應(yīng)，可制得甲基環(huán)戊烯醇酮。該工藝雖避免了使用昂貴的碘甲烷，但反應(yīng)時(shí)間依然較長(zhǎng)，而且反應(yīng)涉及金屬鈉的使用，提高了生產(chǎn)的危險(xiǎn)性。

1.2 2，5-己二酮法

Acheson等[7]報(bào)道了利用2，5-己二酮與1% w/v 的NaOH溶液反應(yīng)能獲得3-甲基-2-環(huán)戊烯-1-酮，但反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率并不理想，反應(yīng)結(jié)束后仍檢測(cè)出20%的2，5-己二酮。后來(lái)，Bagnell等[8]改良了該方法，利用0.076% w/v NaOH溶液在高溫條件下反應(yīng)制備的3-甲基-2-環(huán)戊烯-1-酮。Langin-Lanteri等[9]通過(guò)利用H2O2在堿性條件下氧化并用酸水解3-甲基-2-環(huán)戊烯-1-酮制備出甲基環(huán)戊烯醇酮。該工藝涉及高溫和氧化反應(yīng)，提高了生產(chǎn)的危險(xiǎn)性，且原料成本不低，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

1.3 2-甲基呋喃法

李云霞等[10]以甲醛水溶液、二甲胺水溶液與2-甲基呋喃在弱酸性(pH 4-5)的條件下加熱，得到Mannich反應(yīng)產(chǎn)物N，N-二甲基-5-甲基糠胺。然后通過(guò)用稀鹽酸催化N，N-二甲基-5-甲基糠胺在98～100℃的條件下反應(yīng)開(kāi)環(huán)重排，再調(diào)節(jié)pH至12～13在70～80℃的條件下反應(yīng)得到1-二甲基氨基-2，5-己二酮。最后經(jīng)水解、重結(jié)晶可制得甲基環(huán)戊烯醇酮。該工藝原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)便，在國(guó)內(nèi)目前已有工業(yè)化生產(chǎn)[11-13]。但原料毒性較大，反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生大量刺激性氣體，而且產(chǎn)生的污水量大，如何處理生產(chǎn)過(guò)程對(duì)環(huán)境造成的污染，是該工藝的難題。

1.4 己二酸二甲酯法

曾令祿等[14]先利用己二酸與甲醇或乙醇制備己二酸二酯，己二酸二酯經(jīng)過(guò)Dieckmann縮合反應(yīng)得到環(huán)戊-2-酮酸酯。在堿性條件下，與甲基化試劑進(jìn)行反應(yīng)，得到2-甲基環(huán)戊-2-酮酸酯。最后經(jīng)過(guò)氧氯化，并在酸性條件下水解、脫羧后制得甲基環(huán)戊烯醇酮。該工藝原料廉價(jià)易得，已有工業(yè)化生產(chǎn)。但生產(chǎn)過(guò)程中需要通入氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)，對(duì)溫度與整個(gè)反應(yīng)體系的含水量的控制要求較高：溫度過(guò)高，會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)，降低產(chǎn)品得率；溫度過(guò)低，反應(yīng)不完全，回收溶劑時(shí)會(huì)有大量的氯氣逃逸，需要消耗大量的水與堿液吸收并中和廢氣，極大地增加廢氣回收成本和污水的排放。

1.5 異戊二烯法

Ho等[15-16 ]報(bào)道了以異戊二烯為原料制備MCP的工藝。該工藝?yán)萌谆S基氯化銨催化異戊二烯與氯仿反應(yīng)合成1，1-二氯-2-甲基-2-乙烯基環(huán)丙烷。1，1-二氯-2-甲基-2-乙烯基環(huán)丙烷通過(guò)9次高溫裂解后迅速冷卻重排得到1-甲基-4，4-二氯環(huán)戊-1-烯，再在酸性條件下水解成3-甲基-2-環(huán)戊烯-1-酮。最后通過(guò)氧化水解3-甲基-2-環(huán)戊烯-1-酮可制得甲基環(huán)戊烯醇酮。該工藝步驟繁多，操作復(fù)雜且難度大，涉及高溫裂解與快速冷卻，耗費(fèi)能源極大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.6 2-乙氧基乙醛法

黃戰(zhàn)鏖等[17]以2-乙氧基乙醛為原料，在堿性條件下利用噻唑鎓鹽催化與丁烯酮反應(yīng)，得到1-乙氧基-2，5-二己酮，再通過(guò)分子內(nèi)縮合得到2-乙氧基-3-甲基環(huán)戊-2-烯酮，最后經(jīng)酸性水解可制得甲基環(huán)戊烯醇酮。該工藝需要使用溶劑萃取和鹽水洗滌，生產(chǎn)成本較高，而且產(chǎn)生廢鹽水廢酸較多，如何處理污水和回收的溶劑是該工藝的難題。

1.7 2-甲基環(huán)戊酮法

孟憲樂(lè)等[18]利用2-甲基環(huán)戊酮與亞硝酸異丙酯在酸性條件下反應(yīng)，2-甲基環(huán)戊酮亞硝化得到3-甲基-1，2-環(huán)戊酮單肟。3-甲基-1，2-環(huán)戊酮單肟在酸性條件下水解，可制得甲基環(huán)戊烯醇酮。該工藝所使用的原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，工藝操作簡(jiǎn)單且產(chǎn)量較高，工業(yè)化前景良好，但水解反應(yīng)產(chǎn)生的廢酸廢水廢鹽較多，如何解決環(huán)保問(wèn)題是該工藝的難點(diǎn)。

2 結(jié)論

隨著食品工業(yè)的發(fā)展與對(duì)甲基環(huán)烯醇酮作為醫(yī)藥中間體的研究的深入，甲基環(huán)戊烯醇酮的市場(chǎng)需求將會(huì)逐漸擴(kuò)大，目前國(guó)內(nèi)已有工業(yè)化生產(chǎn)，生產(chǎn)的方式基本通過(guò)合成法。現(xiàn)有的甲基環(huán)戊烯醇酮生產(chǎn)工藝基本上能做到原料成本低、來(lái)源廣，產(chǎn)物得率與純度較高，反應(yīng)條件比較溫和，但處理環(huán)境污染問(wèn)題仍是生產(chǎn)MCP的難點(diǎn)。某公司目前針對(duì)2-甲基呋喃法合成MCP進(jìn)行合成工藝的綠色化改造，使用合適的原料替代二甲胺溶液與甲醛溶液，避免了二甲胺的逃逸對(duì)人體造成的不適與刺激性氣味的釋放，也避免了甲醛溶液對(duì)人體的傷害以及對(duì)環(huán)境的污染。同時(shí)反應(yīng)體系無(wú)需濃縮，大大減少了污水的排放與原料的消耗。如能更進(jìn)一步完善現(xiàn)有的MCP合成工藝與研發(fā)出新的綠色環(huán)保的合成工藝，必將產(chǎn)生更好的經(jīng)濟(jì)效益，有更好的發(fā)展前景。◇