依托考昔引起皮膚不良反應(yīng)的文獻分析

唐 靜，許娟娟

0 引言

皮膚的藥物不良反應(yīng)(Cutaneous adverse drug reactions，CADR)包括輕度斑丘疹的皮疹(Mild maculopapular exanthems，MPE)，固定性藥疹(Fixed drug eruption，F(xiàn)DE)，史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)，中毒性表皮壞死松解癥(Toxic epidermal necrolysis，TEN)，藥物反應(yīng)與嗜酸性粒細(xì)胞、全身癥狀(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)和急性全身發(fā)疹樣膿皰癥(Acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)等[1]。依托考昔(Etoricoxib)是一種高選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，COX-2主要參與前列腺素的產(chǎn)生，而前列腺素可引起疼痛、炎癥和發(fā)熱等，依托考昔因其良好的止痛療效、高抗炎活性、較低的胃腸道刺激性，以及對COX-2/COX-1的高選擇性，在臨床應(yīng)用日益廣泛。筆者對依托考昔所致的皮膚不良反應(yīng)文獻進行分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

以“依托考昔”、“不良反應(yīng)”、“皮膚不良反應(yīng)”、“藥疹”為中文關(guān)鍵詞，以“etoricoxib”、“drug adverse reaction”、“cutaneous adverse drug reactions(CADR)”、“drug eruption”為英文主題詞，分別檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase數(shù)據(jù)庫，時間范圍為從建庫至2016年12月。利用Excel軟件對入選的文獻進行分析，包括性別、年齡、原患疾病、藥物過敏史、給藥劑量、臨床表現(xiàn)、出現(xiàn)時間等方面。

2 結(jié)果

2.1 文獻基本情況 通過檢索共獲得文獻14篇，其中中文文獻3篇，英文文獻11篇，共得到有效病例15例。其中，男6例(40%)，女9例(60%)；平均年齡(52.8±11.74)歲，最小31歲，最大69歲，具體情況見表1。

2.2 CADR類型 依托考昔出現(xiàn)的CADR以FDE(7例)、TEN(3例)為主，還有AGEP(1例)、麻疹樣藥疹(2例)、全身嚴(yán)重脫屑性藥疹(1例)，有1例為TEN合并SJS，嚴(yán)重CADR比例較高。見表2。

表1 依托考昔CADR患者的年齡和性別分布

表2 依托考昔不良反應(yīng)病例基本情況

續(xù)表

2.3 CADR與原患疾病、藥物過敏史 本研究的病例中，以痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)病患者居多，均能遵照適應(yīng)證用藥。其中，有3例有藥物過敏史，具體藥物均未提及，有4例無藥物過敏史，余下病例均未提到是否有藥物過敏史。有2例對NSAIDs藥物有過敏史，另有2例曾經(jīng)使用過NSAIDs藥物不過敏，使用依托考昔后過敏。從表2中可以看出，無藥物過敏史的患者使用依托考昔后有一定幾率發(fā)生CADR，而有使用NSAIDs過敏的患者，CADR發(fā)生率較高。Dona等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對NSAIDs過敏的患者，有1/4的患者對COX-2抑制劑不耐受，易出現(xiàn)過敏現(xiàn)象。藥師可以根據(jù)藥物過敏史，對此類不良反應(yīng)給予重視。

2.4 用藥情況 依托考昔說明書關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎推薦劑量為30 mg每日1次，病情不能緩解可增加至60 mg每日1次；急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎推薦劑量為120 mg每日1次，最長使用8 d。從給藥劑量看，本研究中，除3例未注明使用劑量，余下12例每日使用劑量在30～90 mg之間；從給藥頻次看，7例未注明給藥頻次，1例給藥劑量為60 mg每日2次，與說明書規(guī)定不符，余下均為每日給藥1次；有6例在常規(guī)用法用量和規(guī)范用藥的情況下出現(xiàn)了CADR不良反應(yīng)。有6例患者有合并用藥情況，均在發(fā)生CADR后給予了停藥措施，合并用藥是否會增加CADR的發(fā)生，有待進一步探討。

2.5 CADR發(fā)生時間分布 依托考昔CADR最快發(fā)生時間在用藥20 min后，最遲為連續(xù)服藥6周后，CADR發(fā)生時間跨度較大，為臨床的判斷增加了難度，應(yīng)引起臨床醫(yī)藥人員的高度重視。

2.6 不良反應(yīng)預(yù)后 依托考昔引起的不良反應(yīng)以嚴(yán)重的居多，對原患疾病都造成一定影響，在不同程度上導(dǎo)致患者住院或增加了住院天數(shù)，且因CADR引起皮膚受累部位的色素沉著現(xiàn)象需要3個月甚至更長時間才能緩解。

3 討論

藥物引起的皮膚不良反應(yīng)是藥物不良反應(yīng)的一種，此類CADR以抗癲癇藥卡馬西平、苯妥英鈉，痛風(fēng)藥別嘌呤醇、NSAIDs、表皮生長因子受體抑制劑、抗生素類等藥物的相關(guān)報道較多。

3.1 依托考昔導(dǎo)致CADR的臨床特點和治療 從筆者收集的關(guān)于依托考昔CADR的信息源看，我國報道的文獻資料較少且以近2年報道為主，國外報道較多，這可能與其在2013年在我國獲得批準(zhǔn)文號，臨床使用逐漸增多，CADR逐漸顯現(xiàn)有關(guān)。

在依托考昔引發(fā)的CADR中，以50歲以上中老年居多，這可能與中老年患者關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)發(fā)病率較高，依托考昔使用率增高，同時中老年人代謝水平降低，造成藥物的蓄積作用有關(guān)；從性別分布上看，女性略多于男性，由于本研究納入的病例數(shù)不多，性別對CADR的影響需進一步的觀察。

本研究中，F(xiàn)DE的發(fā)病常以皮膚瘙癢、出現(xiàn)紅斑起病較多，以四肢、生殖器部位出現(xiàn)頻率較高，有2例再次服用后在相同部位再次發(fā)生類似癥狀。TEN疾病臨床表現(xiàn)為表皮大片脫落，臨床上常認(rèn)為TEN和SJS是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式，皮膚脫落大于體表面積30%為TEN，少于10%為SJS，介于10%～30%者為SJS與TEN共存[17]，本研究中，除了皮膚變化，還常伴有發(fā)熱、口腔黏膜侵蝕樣疼痛等癥狀，且疾病進展較快。

本研究中依托考昔導(dǎo)致的FDE的治療，以抗過敏藥、類固醇藥治療為主，輔以外用制劑。TEN疾病的治療較為復(fù)雜，以抗過敏、抗感染治療、激素治療為主，同時配合營養(yǎng)支持、皮膚護理等方法，其中激素沖擊治療尚存在爭議，有研究發(fā)現(xiàn),沖擊治療除非在大面積皮膚損害發(fā)生之前使用，否則可能增加膿毒血癥并發(fā)癥的風(fēng)險[18]。

3.2 依托考昔引起CADR的發(fā)生機制 固定性藥疹以每次發(fā)病常于相同部位出現(xiàn)皮損為特征，再次服用同類藥物后于相同部位再發(fā)皮損，皮損逐漸增多，癥狀逐漸加重。Andrade等[19]研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs易引發(fā)固定性藥疹，在依托考昔引起的大泡性FDE患者中，CD8+T細(xì)胞是主要的效應(yīng)性T細(xì)胞[20]，CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞浸潤較少。TEN病原學(xué)尚不清楚，可能與藥物誘導(dǎo)的免疫機制有關(guān)，CD8+T細(xì)胞、細(xì)胞凋亡因子FasL、顆粒溶素是影響TEN疾病的關(guān)鍵物質(zhì)，有研究顯示，在TEN的早期，藥物活性代謝產(chǎn)物對角質(zhì)形成細(xì)胞有直接細(xì)胞毒性作用，會導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)CD2+濃度升高，T細(xì)胞活化，細(xì)胞毒性T細(xì)胞使自身淋巴細(xì)胞或皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生死亡，進而損傷相應(yīng)細(xì)胞的活性，但其具體的作用機制仍需進一步的研究[21]。

3.3 依托考昔CADR與基因多態(tài)性 近年的研究證實，一些過敏性疾病人群可能與FCER1A、FCER1B、FCER1G、HDC、DAO、HNMT等基因多態(tài)性存在聯(lián)系，這些優(yōu)勢基因會對IgE受體和組胺代謝酶主導(dǎo)的信號通路造成影響[22]，從而增加了部分人群對藥物的敏感性。本文中依托考昔CADR與HLA基因、白三烯相關(guān)基因、嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)基因以及與代謝相關(guān)酶的基因多態(tài)性有關(guān)，不同人群HLA等位基因的多態(tài)性及表型決定了不同藥物所致的皮膚損傷，Yang等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在中國漢族人群中，HLA-B*15∶02、HLA-B*58∶01、HLA-B*59∶01和HLA-B*13∶01與皮膚不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)；而HLA、IKZF1基因多態(tài)性可能與TEN的發(fā)病有關(guān)[23]。

3.4 臨床用藥注意事項 英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)在2016年10月發(fā)布藥品安全提示信息稱，依托考昔使用的風(fēng)險包括：增加冠狀動脈和血栓形成事件、心力衰竭、高血壓以及水腫(與安慰劑和一些非甾體抗炎藥相比)，其他需要考慮的重要風(fēng)險還包括對胃腸風(fēng)險。

依托考昔屬于上市不久的新藥，在我國人群的應(yīng)用中，可能存在未知的風(fēng)險，需要對此給予重視。該藥在使用過程中，要詢問患者是否有藥物過敏史，特別是對有NSAIDs類過敏史的患者，在用藥過程中應(yīng)特別注意是否存在發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險。同時，臨床藥師應(yīng)了解該藥常見、罕見的不良反應(yīng)，在使用過程中要注意觀察、監(jiān)測，尤其是對中老年患者。

4 小結(jié)

CADR臨床表現(xiàn)類型及特點多、致病機制復(fù)雜，嚴(yán)重CADR發(fā)生比例較高，在用藥前應(yīng)注意詢問患者家族史、藥物過敏史，用藥的過程中劑量、頻次應(yīng)合理，且用藥期間應(yīng)定期觀察患者情況，加強對患者的用藥教育。本文通過對依托考昔引起的CADR進行分析，旨在做好依托考昔ADR監(jiān)測和防治工作，提高臨床用藥的安全性。

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