Brivaracetam：治療癲癇部分性發作的輔助新藥

張 玉，閆薈羽，王婷婷，周 微

0 引言

癲癇，作為神經系統慢性疾病的一種，其特征是由神經細胞在大腦內傳播的偶然、過度和無序放電引起的反復發作。根據其臨床表現及腦電圖特征，可分為全身性發作及部分性發作。目前全世界范圍內已大致有4 000萬～5 000萬癲癇患者。平均每一千人中就有5～10人患有此類疾病，在歐洲已多達700多萬人在生命的不同時期產生癲癇發作[1]。

Biravacetam，商品名：BRIVIACT?，是由比利時優時比(UCB Pharm)公司設計并研發的第三代癲癇治療性新藥[2]，于2016年第一季度分別被歐洲及美國FDA批準上市，適用于16歲以上的青年及成年人癲癇部分性發作患者的輔助治療[3-4]。本文結合PubMed近年收錄的研究性文章及相關國外網站公布信息，對與Brivaracetam相關的作用機制、給藥途徑、臨床研究、適用人群、不良反應等進行總結如下。

1 作用機制

突觸囊泡蛋白2A(SV2A)是參與神經遞質的突觸囊泡的胞吐作用及調控遞質釋放的蛋白，并廣泛分布在中樞神經系統中。布瓦西坦，作為左乙拉西坦在化學結構上的類似物[5]，具有與左乙拉西坦相類似的抗癲癇作用，即可結合SV2A發揮抗癲癇作用[6]。在一定程度上，布瓦西坦還可以抑制電壓依賴性Na+通道，并抑制興奮性神經遞質的釋放，進而減少癲癇性放電的持續時間和頻率，減少癲癇發作[7]。此外，體外研究表明，與左乙拉西坦相比，布瓦西坦對SV2A的親和力是前者的10倍以上，也這解釋了布瓦西坦對抵抗缺氧后肌陣攣發作的體內運動障礙模型要優于左乙拉西坦[8]。

2 給藥途徑

通常情況下布瓦西坦給藥途徑包括口服及靜脈注射。其中口服給藥可選用片劑、口服溶液。3種劑型可相互交替使用，當口服給藥不適宜時，可選用靜脈注射方式，劑量及頻率與口服給藥相同[9]。

3 臨床研究

3.1 Ⅰ期臨床 Stockis等[10]在一項使用卡馬西平聯合或不聯合丙戊酸鈉慢性治療成年癲癇患者的Ⅰ期臨床試驗中，使用布瓦西坦輔助治療，并對布瓦西坦與卡馬西平的藥動學相互作用進行了研究。試驗采用劑量遞增的方式，選取成年癲癇患者18例進行分組，并從第1～4周每周按日給藥50、100、200、100 mg(每日2次)方式在4周內連續給藥。卡馬西平及丙戊酸鈉給藥劑量在3個月以上保持穩定的情況下，分別于第1、8、15、22、29天及研究結束后2～3周，對體內卡馬西平、卡馬西平環氧化酶及二醇代謝物血藥濃度進行檢測。結果顯示，在卡馬西平單獨用藥組及卡馬西平與丙戊酸鈉聯合用藥組中，使用布瓦西坦均可提高卡馬西平環氧化酶的血漿濃度，并且血藥濃度與布瓦西坦劑量呈線性關系。此外，布瓦西坦還可反向抑制環氧化酶水解。采用卡馬西平與布瓦西坦聯合用藥時，卡馬西平血漿濃度并不會隨著布瓦西坦給藥濃度逐漸加大而改變，故在使用布瓦西坦聯合用藥時，可不必過多考慮布瓦西坦的給藥劑量對卡馬西平的影響。

Stockis等[11]還對口服片劑與靜脈推注不同劑量布瓦西平的生物利用度與生物等效性進行研究。試驗采用隨機、開放標簽的原則，分別對25位參與者單次口服給藥10、50(參照)、75、100 mg，以及靜脈推注100 mg進行藥動學參數方差分析。參數包括：Cmax，最大血漿濃度；AUCt，0時至最后可計量血漿濃度-時間曲線面積；AUCinf，藥-時曲線總面積。結果顯示，100 mg靜脈推注最大血漿濃度部分超出50、100 mg給藥組限度，其他均接近一致。說明不同劑量口服片劑的生物等效性相同。而在生物利用度上，100 mg靜脈推注布瓦西坦與口服50或100 mg片劑給藥相似。

3.2 Ⅱb期/Ⅲ期臨床 Toledo等[12]的一項布瓦西坦長期性輔助治療癲癇部分性發作的研究中，匯總了Ⅱb期(NCT00175929/NCT00175825)及Ⅲ/Ⅲb期(NCT00490035/NCT00464269/NCT00504881/NCT01261325)臨床研究有關安全性及耐受性的結果。在2 186位受試患者(97.3%癲癇部分性發作，2.7%其他類型發作)中，分別給予50～200 mg/d劑量持續給藥，其中部分受試者治療時間超過8年。2 051例(93.8%)完成了主要臨床研究并繼續配合完成后期隨訪。研究結果表明，常見的治療性不良反應有頭痛、昏迷、嗜睡、疲勞、驚厥等。最終提示，長期輔助使用布瓦西坦，可以有效治療成人癲癇部分性發作，并表現很好的耐受性。

過半應答率(≥50% responder rate)是對抗癲癇藥藥效評價的一個普遍的測定。其可定義為在特定的時期中，患者癲癇發作頻率下降50%以上的人數百分比[13]。盡管如此，在整個治療期中，不同時間段均可出現過半應答患者的這種情況，過半應答率無法準確地表明癲癇發作的頻率分布。此外，過半應答率的計算中還包括在治療期中途中斷治療的患者，對后期的實際治療情況評價產生潛在的干擾。故采用持續過半應答率(Sustained≥50% responder rate,SRR)作為治療反應情況的評價則更為嚴格，即在治療期間中任意時期，達到癲癇發作頻率下降50%以上，將中止治療的患者剔除后的患者人數百分比。同時，可對持續過半應答狀態(Sustained≥50% responder rate status,SRS)的開始時間進行評價。Klein等[13]以此為題，研究了布瓦西坦治療癲癇部分性發作3個Ⅲ期臨床試驗(N01253/NCT00464269，N01252/NCT00490035，N01358/NCT012613255)的有關數據。試驗采用隨機、雙盲、空白對照的方式，3種固定劑量(50、100、200 mg/d)給藥，考察了受試者SRS的開始時間及部分治療性不良反應。分析過程以開始SRS狀態直到第84天，對于中途中止治療的受試者予以不計。經考察，相比空白組，布瓦西坦各劑量給藥組受試者百分比持續上升(P≤0.003)，其中第1天就進入SRS的給藥組(50、100、200 mg/d)受試者百分比分別為15.5%、18.1%、19.4%，而空白組僅為6.7%。而第7天時則為16.8%、19.9%、20.6%(空白組7.2%)。到 第14天時則為19.9%、22.0%、24.3%(空白組9.6%)。在三組研究中，布瓦西坦各劑量給藥組均在第1天達到SRS(除了一項50 mg/d N01252中個例)。說明布瓦西坦在治療過程中具有快速的治療作用及極好的耐受性。

4 不良反應

大量的臨床試驗對布瓦西坦使用過程中患者產生的藥物不良反應(Adverse effect，AE)進行了總結。根據不良反應性質及程度可分為治療性不良反應(Treatment-emergent adverse effect,TEAE)，嚴重治療性不良反應(Serious treatment-emergent adverse effect,SAE)。常見的TEAE不良反應有：眩暈、嗜睡、疲勞[13]、頭痛[11]、惡心[14]鼻咽炎與抽搐等[12]。大多數表現僅為微度或中度，且多數與布瓦西坦本身無關。另外，有部分患者出現沮喪、失眠、易怒、焦慮、激進、緊張、睡眠錯亂、甚至產生自殺的想法及行為[12]，尚無證據表明這些不良反應與大劑量給藥有關。

5 適用人群

對于患有癲癇部分性發作的16歲以上青年及成年患者，布瓦西坦輔助性治療可表現出良好的治療作用。此外，一項對少數65歲以上不受控制的局灶性癲癇發作患者進行的Ⅲ期臨床試驗研究表明，布瓦西坦仍表現出良好的療效[15]。研究表明，布瓦西坦與乙醇聯合用于健康男性，布瓦西坦會提升乙醇對心理精神方面的作用，降低健康男性的注意力與記憶力，故不建議二者聯合使用[16]。一項布瓦西坦對有腎功能損傷的受試者的研究表明，對于不同階段和程度的腎功能損傷，不必調整給藥劑量[17]。而另一項關于布瓦西坦對有肝功能損傷的受試者的研究表明，布瓦西坦在有肝功能損傷的機體中，其酸性代謝產物數量會增多，并減少羥基代謝物的形成，對于具有中度肝功能的患者應減少至最大日劑量的2/3[18]。

6 結語

布瓦西坦作為第三代抗癲癇輔助治療藥物，相比傳統的第一代及第二代藥物，與SV2A親和力更好。大量的臨床試驗表明，其具有突出的耐受性。此外，布瓦西坦的不良反應小，適用人群廣，長期用藥后仍表現出良好的臨床效能。對于其他不同類型的癲癇，也具有治療作用。布瓦西坦在FDA及歐盟作為新藥上市，是治療癲癇史上一座嶄新的里程碑。

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