基于醫(yī)院集中監(jiān)測對參麥注射液臨床用藥安全性的再評價研究

李驚雷，鄭君君，張 曼，馬松林，楊 凡

0 引言

參麥注射液在我院臨床應(yīng)用時間較長，且多年來其銷售金額及用量穩(wěn)居中藥注射劑前列，廣泛用于心血管內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科及血液內(nèi)科等臨床科室。參麥注射液主要成分為紅參和麥冬，藥理學(xué)研究顯示，參麥注射液具有抗休克、抗心律失常、強(qiáng)心、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力和抗炎等作用。循證醫(yī)學(xué)研究顯示，參麥注射液對冠心病、心肌梗死、慢性阻塞性肺炎、腫瘤患者輔助治療、病毒性心肌炎等具有輔助治療作用[1-5]。近年來，“魚腥草注射液”、“茵梔黃注射液”、“清開靈注射液”等不良反應(yīng)逐漸被公眾所認(rèn)知，使中藥注射劑的安全性倍受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。參麥注射液說明書中對不良反應(yīng)項描述過于簡單，因此，對參麥注射液上市后安全性進(jìn)行再評價有助于該藥的臨床推廣應(yīng)用。目前，多數(shù)有關(guān)參麥注射液藥物不良反應(yīng)的報道主要來自個案報道、文獻(xiàn)分析等，由于樣本量偏小，存在地域和時間的差異，使得研究結(jié)果說服力有限。本文采用醫(yī)院集中監(jiān)測法[6]，對參麥注射液臨床應(yīng)用安全性進(jìn)行再評價，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2014年8月至2016年12月在我院使用參麥注射液的住院患者，年齡、性別、原患疾病等均不限。

1.2 方法 采用醫(yī)院集中監(jiān)測方法，對參麥注射液的臨床用藥進(jìn)行研究，結(jié)合國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的《藥品不良反應(yīng)/不良事件報告表》，制定參麥注射液臨床安全用藥及安全性監(jiān)測表，采用Excel軟件自制的數(shù)據(jù)提取表，對參麥注射液引發(fā)的疑似ADR及時進(jìn)行跟蹤評估，分別由2名臨床藥師和臨床醫(yī)生交叉性獨(dú)立進(jìn)行評價，遇到分歧時，及時請教高年資藥學(xué)專家進(jìn)行綜合評價，詳細(xì)記錄確認(rèn)為ADR的病歷基本信息，包括患者基本信息(年齡、性別、原患疾病、藥物及食物過敏史)和藥物基本信息(單次用藥劑量、給藥頻次、溶媒種類及體積、用藥時間、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件分析，用百分率(%)分析發(fā)生率；用構(gòu)成比(%)分析不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的相對構(gòu)成，組間差異性比較采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)為P<0.05或0.01。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入1 425例患者，發(fā)生不良反應(yīng)34例，發(fā)生率為2.38%，其中男768例，發(fā)生不良反應(yīng)22例，發(fā)生率為2.86%；女657例，發(fā)生不良反應(yīng)12例，發(fā)生率為1.83%，ADR發(fā)生率與患者性別無顯著相關(guān)性(P>0.05)。1 425例患者中，年齡最小為25歲，最大88歲，基本呈正態(tài)分布，結(jié)果顯示，各年齡段不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 原患疾病與不良反應(yīng) 心肌梗死、冠心病和病毒性心肌炎是使用參麥注射液患者較多的原患疾病，分別占23.93%、20.14%和16.56%；腫瘤、慢性阻塞性肺疾病和心源性休克是ADR發(fā)生率較高的原患疾病，分別為5.59%、4.08%和3.92%。結(jié)果表明，腫瘤患者的ADR發(fā)生率顯著高于其他原患疾病(P<0.05)。見表2。

表1 參麥注射液致ADR的一般性特征

表2 參麥注射液致ADR與原患疾病相關(guān)性

2.3 用藥時間與不良反應(yīng) 34例ADR中，發(fā)生時間最短于首次用藥15 min時，發(fā)生時間最長于累計用藥18 d，平均用藥時間(4.38±2.12)d。結(jié)果表明，用藥時間≤1 d的不良反應(yīng)發(fā)生率最大，≥12 d的最小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 藥物濃度與不良反應(yīng) 所有患者溶媒均選擇5%葡萄糖注射液，藥物濃度最大為0.32 mL/mL(參麥注射液體積為80 mL，溶媒體積為250 mL)，最小為0.08 mL/mL(參麥注射液體積為40 mL，溶媒體積為500 mL)。結(jié)果表明，給藥濃度在0.08～0.32 mL/mL范圍內(nèi)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.5 聯(lián)合用藥與不良反應(yīng) 34例發(fā)生ADR的患者均合并1種以上藥物，參麥注射液與中藥注射劑和抗菌藥物聯(lián)合用藥時易發(fā)生不良反應(yīng)，分別占35.29%和26.47%。見表5。

2.6 不良反應(yīng)主要累及器官及主要臨床表現(xiàn) 參麥注射液致不良反應(yīng)主要以皮膚及附件、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)損害常見，分別占32.35%、20.59%和17.65%。見表6。

2.7 轉(zhuǎn)歸 一般ADR經(jīng)停藥后癥狀即消失或明顯好轉(zhuǎn)，嚴(yán)重ADR停藥后并給以相應(yīng)對癥干預(yù)措施后明顯好轉(zhuǎn)，無加重或死亡患者。

3 討論

參麥注射液說明書中，其用法為：肌內(nèi)注射，2～4 mL/次，1次/d。靜脈滴注，20～100 mL/次(用5%葡萄糖注射液250～500 mL稀釋后應(yīng)用)。Logistic模型研究顯示，參麥注射液不良反應(yīng)可能與患者的性別、年齡、靜脈滴注的速度有關(guān)，ROC曲線研究顯示，參麥注射液不良反應(yīng)的獨(dú)立危險因素包括年齡分組(≥50)、用藥總天數(shù)和單次用藥劑量[7-8]。本研究結(jié)果顯示，參麥注射液致不良反應(yīng)發(fā)生率與患者性別、年齡、單次用藥劑量(用藥劑量在說明書常規(guī)范圍內(nèi))等均無相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，幾乎所有原患疾病均可能引發(fā)不良反應(yīng)，其中腫瘤患者的不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他原患疾病，主要是因為腫瘤患者(特別是惡性腫瘤患者)常聯(lián)合多種化療藥物，或長期反復(fù)使用某種化療藥物，使患者免疫力下降，對藥物的代謝和耐受力下降。萬宇等[9]研究顯示，參麥注射液輔助治療非小細(xì)胞肺癌引發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.32%，患者病理類型、分期、同治疾病、化療史、靶向治療史、參麥注射液的劑量、用法及溶媒介質(zhì)、合并用藥等因素均與不良反應(yīng)的發(fā)生無明顯的相關(guān)性。參麥注射液與中藥注射劑和抗菌藥物聯(lián)合用藥發(fā)生不良反應(yīng)較多，提示盡量避免聯(lián)合用藥。文獻(xiàn)報道，使用溶媒?jīng)_管或更換輸液器能有效減少中藥注射劑與其他藥物聯(lián)用時發(fā)生不良反應(yīng)，因此，參麥注射液必須聯(lián)用抗菌藥物或中藥注射劑時，用5%葡萄糖注射液沖管或更換輸液器[10]。不良反應(yīng)主要以皮膚及附件、中樞及神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)損害常見，分別占32.35%、20.59%和17.65%。向東等[11]對1 533例參麥注射液致不良反應(yīng)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，臨床表現(xiàn)主要為皮膚及其附件損害(20.22%)、全身性損害(18.74%)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(17.78%)常見，這可能是由于不同廠家制劑工藝不完全相同有關(guān)。整個用藥期間均有可能發(fā)生不良反應(yīng)，其中用藥時間≤1 d的不良反應(yīng)發(fā)生率最高，≥12 d的最低，這可能是因為參麥注射液致不良反應(yīng)以皮膚損害和頭痛、頭暈等不適常見，這類不良反應(yīng)多為速發(fā)反應(yīng)，多集中于首次用藥30 min內(nèi)；另一方面，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，臨床首選停止使用該藥。用藥12 d后不良反應(yīng)發(fā)生率最小，可能是因為患者此時已經(jīng)產(chǎn)生耐受性，可耐受某些輕微不良反應(yīng)。

表3 參麥注射液致ADR與用藥時間相關(guān)性

表4 參麥注射液致ADR與給藥濃度相關(guān)性

表5 參麥注射液致ADR與聯(lián)合用藥相關(guān)性

表6 參麥注射液致ADR主要累及器官及主要臨床表現(xiàn)

參麥注射液自上市以來，先后進(jìn)行兩次說明書修訂，在2013年修訂的說明書中，不良反應(yīng)的描述為“全身性損害、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)均為十分罕見，皮膚損害不良反應(yīng)為罕見”，本研究發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)氨酶升高、四肢疼痛、血小板下降及血尿等不良反應(yīng)均未見描述。因此，建議生產(chǎn)廠家及時收集藥物不良反應(yīng)信息，完善藥品說明書。

本研究也存在一定缺陷，本文非多中心研究，樣本量明顯偏少，導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)的陽性案例也較少，因此，監(jiān)測結(jié)論和評價意見可能存在偏差；本文納入時間段為2014-2016年，在此時間段之外的病例無法納入，因此，監(jiān)測結(jié)果具有一定時限性，缺乏一定的連續(xù)性；本研究納入的參麥注射液的生產(chǎn)廠家為神威藥業(yè)有限公司，而我國有數(shù)十家生產(chǎn)參麥注射液的制藥企業(yè)，各生產(chǎn)廠家的制劑工藝不完全一致，導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)的特點(diǎn)不盡相同，因此，不具有普遍性。因此，準(zhǔn)確結(jié)論尚需大規(guī)模、多中心、大樣本量的研究去驗證。

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