3種亞型IPD患者的T2*值定量研究*

王波，任麗香，龔霞蓉，龔志梅，吳昆華，張宏江，王紹波

（云南省第一人民醫院 1.磁共振科，2.PET/CT中心，云南 昆明 650032）

原發性帕金森病（idiopathic parkinson’s disease，IPD）是中老年人較為常見的慢性神經系統退行性疾病，依據運動障礙分為震顫主型IPD、混合型IPD和姿勢異常、步態障礙型（postural instability and gait disorder，PIGD）IPD[1-2]。本課題應用增強梯度回波T2加權血管成像（enhanced gradient echo T2 starweighted angiography，ESWAN）的T2*值測量來探討不同運動障礙亞型IPD腦鐵沉積的部位，以及腦內鐵沉積與IPD發病和進展之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月-2015年12月于云南省第一人民醫院收治的IPD患者122例作為IPD組。其中，男性67例，女性55例；平均年齡60.49歲（30～83歲），平均病程3.02年（0.5～20年）。按照2006年中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組在《中華神經科雜志》刊發的中國帕金森病診斷標準進行診斷[3]。并且排除了帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征患者。所有患者均為右利手，對多巴胺藥物有效。選取與IPD組年齡、性別相匹配的健康志愿者122例作為對照組。所有入選者均為右利手，無神經系統、精神疾病病史，無代謝性疾病及可能影響神經系統的系統性疾患。實驗前受檢者均被告知相關事宜并取得同意。

1.2 分組標準

IPD組患者均在停藥12 h后進行Hoehn-Yahr分級及帕金森病評分量表評分，根據主要運動障礙癥狀類型把IPD分為3組：震顫主型IPD組（平均震顫得分／PIGD得分≥1.5）、PIGD主型IPD組（平均震顫得分／PIGD得分≤1.0）及混合型IPD（1.0＜平均震顫得分／PIGD得分＜1.5）[4]。其中，震顫主型IPD組患者61例（男性29例，女性32例），混合型IPD組患者33例（男性18例，女性15例），PIGD主型IPD組患者28例（男性20例，女性8例）。

1.3 觀察指標

記錄IPD組的性別、發病年齡、病程、首發癥狀、起病部位、起病側、簡易智能狀態（mini-mental state examination，MMSE）評分及改良Hoehn-Yahr病情分級等。

1.4 掃描技術

1.4.1 MRI的檢查方法掃描使用機型：GE Signa HDXt 3.0T超導型磁共振儀（美國GE醫療集團）。線圈：8通道顱腦線圈。主要檢查參數：橫軸位自旋回波序列T2加權圖像（T2 weighted imaging，T2WI）、T1加權圖像（T1 weighted imaging，T1WI）、液體衰減反轉恢復成像（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）及ESWAN掃描。其中T2WI：重復時間（repeating time，TR）/回波時間（echo time，TE）=2 820/111 ms；T1WI：TR/TE=1 777-1 823/26.8 ms，反轉恢復時間（inversion recovery time，TI）：860 ms；FLAIR T2WI：TR/TE=8 002/146～153 ms，TI：2 000 ～ 2 250 ms。ESWAN：快速擾相梯度回波，Oblic 3D Mode，TR/TE=68.2/6.06 ms、13.44、20.81、28.18、35.55、42.92、50.30、57.67 ms，層厚/層間距：2/0 mm，翻轉角20°，信號平均次數：1，掃描視野：240 mm，Bandwith 31.25，距陣 512×512。

1.4.2 T22**圖像后處理及TT22**值的測量使用aw 4.4工作站的Functool軟件對EWSAN圖像進行圖像后處理后得到T2*圖、相位圖及幅值圖。在后處理的相位圖、幅值圖上剔除并發基底節區鈣化的患者，由2位高年資MRI醫師使用多邊形測量工具對所有數據的雙側額葉白質區、紅核、黑質網狀帶、黑質致密帶、尾狀核頭、殼核、蒼白球及丘腦進行測量后得出T2*值，為減少人為誤差取其均值，且對不同的意見共同協商處理。見附圖。

附圖 T2*圖像各感興趣區的測量示意圖

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗和方差分析，方差分析有差異進行兩兩比較；等級資料比較用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以構成比表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3種亞型IPD組患者性別構成分布比較

在本組122例IPD患者中，震顫主型IPD患者占50%，混合型IPD組患者數占27%，PIGD主型IPD組患者占23%，組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。即以震顫主型IPD為主，混合型IPD次之，PIGD主型IPD最少；其中震顫主型IPD組患者女性多于男性，而混合型IPD、PIGD主型IPD組患者男性多于女性。見表1。

2.2 震顫主型IPD與PIGD主型IPD患者臨床異質性比較

震顫主型IPD組患者與PIGD主型IPD組患者的震顫和強直、步態障礙比較，差異有統計學意義（P＜0.05），震顫主型IPD患者的首發癥狀多為震顫，而PIGD主型IPD患者的首發癥狀多為強直、步態障礙；震顫主型IPD組患者與PIGD主型IPD組患者的MMSE評分、改良Hoehn-Yahr病情分級比較，差異有統計學意義（P＜0.05），即震顫主型IPD患者的MMSE評分比PIGD主型PD患者高，而震顫主型IPD患者改良Hoehn-Yahr病情分級比PIGD主型PD患者輕。兩組IPD患者在發病年齡、平均病程、起病側及混合癥狀比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 3種亞型IPD患者性別構成比較

2.3 3種亞型IPD組患者分別與對照組各感興趣區的T2*值比較

對照組蒼白球的T2*值最低，其次為黑質網狀帶、紅核，額葉白質區的T2*值最高，說明對照組蒼白球腦鐵含量最高，其次為黑質網狀帶、紅核，額葉白質區的腦鐵含量最少。PIGD主型IPD組患者與對照組患者在紅核、黑質致密帶的T2*值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），余組各感興趣區與對照組T2*值比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明PIGD為主型IPD組較對照組在紅核、黑質致密帶有較為異常腦鐵沉積。見表3～5。

2.4 3種亞型IPD組患者各感興趣區的T2*值比較分析

3種亞型IPD組患者紅核、黑質網狀部、殼核、蒼白球及丘腦的T2*值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），3種亞型IPD組患者余感興趣區的T2*值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩兩比較顯示，PIGD主型IPD組患者與混合型IPD組患者在紅核、黑質網狀部、殼核、蒼白球及丘腦的T2*值比較，差異有統計學意義（P=0.003、0.002、0.004、0.020和0.025），即PIGD主型IPD患者較混合型IPD患者相比在紅核、黑質網狀部、殼核及蒼白球異常腦鐵沉積較多，在丘腦沉積較少；PIGD主型IPD組患者與震顫主型IPD組患者在丘腦的T2*值比較，差異有統計學意義（P=0.023），即PIGD主型IPD患者比震顫主型IPD患者在丘腦鐵沉積多；震顫主型IPD組患者與混合型IPD組患者在黑質網狀部、殼核的T2*值比較，差異有統計學意義（P=0.001和0.000），即震顫主型IPD患者比混合型IPD患者在黑質網狀部、殼核腦鐵沉積多。見表6。

表2 震顫主型IPD組與PIGD主型IPD組患者臨床異質性比較

表3 震顫為主型IPD組與對照組患者各感興趣區的T2*值比較 （±s）

表3 震顫為主型IPD組與對照組患者各感興趣區的T2*值比較 （±s）

震顫主型IPD 組 27.297±4.375 25.533±3.856 38.796±6.561 30.482±4.659 25.944±3.795 49.008±4.740 35.836±6.273 50.539±5.197對照組 27.201±3.932 25.762±3.637 39.283±5.020 29.387±4.802 25.149±3.266 48.167±4.733 35.086±5.989 50.629±4.400 t值 -0.181 0.475 0.651 -1.808 -1.754 -1.387 -0.955 0.146

表4 PIGD為主型IPD組與對照組患者各感興趣區的T2*值比較 （±s）

表4 PIGD為主型IPD組與對照組患者各感興趣區的T2*值比較 （±s）

表5 混合型IPD組與對照組患者各感興趣區的T2*值比較 （±s）

表5 混合型IPD組與對照組患者各感興趣區的T2*值比較 （±s）

混合型IPD 組 28.626±4.571 27.868±5.056 39.717±5.709 33.095±5.082 27.513±4.935 37.009±5.374 49.258±6.357 49.756±3.738對照組 28.566±3.627 28.096±4.275 40.838±5.126 32.901±5.240 27.428±3.791 49.046±4.047 38.078±6.144 50.715±3.569 t值 -0.083 0.280 1.187 -0.216 -0.111 -0.229 1.064 1.507

表6 3種亞型IPD組患者各感興趣區的T2*值比較 （±s）

表6 3種亞型IPD組患者各感興趣區的T2*值比較 （±s）

PIGD主型IPD 組 26.101±5.291 25.439±4.432 37.602±6.446 30.566±4.511 25.962±4.913 46.759±8.099 35.640±5.805 50.685±5.082震顫主型IPD 組 27.297±4.375 25.533±3.856 38.796±6.561 30.482±4.659 25.944±3.795 49.008±4.740 35.836±6.273 50.539±5.197混合型IPD 組 28.626±4.571 27.868±5.056 39.717±5.709 33.095±5.082 27.513±4.935 37.009±5.374 49.258±6.357 49.756±3.738 F值 4.504 7.149 1.701 7.159 3.050 3.228 1.063 0.730

3 討論

3.1 ESWAN的T2*值在檢測腦鐵含量的可靠性及可行性分析

ESWAN是利用了局部磁場的不均勻來顯示腦鐵分布的區域[5-6]。其采用薄層三維容積成像，與常規磁共振檢查相比更能清晰的顯示腦內深部核團的細微解剖及形態結構，為本課題提供了較好的圖像質量進行更為準確的數據測量。鐵的順磁效應縮短T2弛豫時間，導致T2*的縮短、信號降低，從而腦鐵沉積與T2*值密切相關[7]。本課題通過直接測量腦內結構的T2*值來推測腦鐵沉積的分布變化，為反映不同運動障礙亞型IPD腦鐵沉積的部位，以及腦內鐵沉積與IPD發病和進展之間的關系提供了可靠的活體檢測方法。

3.2 腦鐵的分布及含量

在腦組織新陳代謝所必需的微量元素中，鐵是必需的。鐵參與著體內多項重要的生理功能（細胞的有氧代謝活動、氧氣運輸等），以及髓鞘中膽固醇、脂質的合成，并為許多重要酶發揮正常功能提供了必要的基礎[8]。就攝取鐵的能力而言，不同的腦細胞亦存在差異性；且不同位置腦區鐵的密度亦存在差異性，因此腦鐵存在不均衡性的分布，即不同位置腦區對鐵的需求量差異性形成了不一樣的功能區，尤其是黑質網狀部與蒼白球的鐵含量最多，反應了鐵在錐體外系具有重要意義[9]。SPATZ[10]于1922年采用Perls染色法首先進行腦鐵含量的系統研究，發現人體腦鐵分布不一致，深部核團最高，皮質次之，白質最低。HALLGREN等[11]對死者81位腦標本的組織化學分析亦得出相似結論，錐體外系腦鐵含量最高，其次是灰質，白質腦鐵含量最低。本研究亦發現在健康志愿者中蒼白球腦鐵含量最高，其次為黑質網狀帶、紅核，額葉白質區的鐵含量最少，與文獻報道一致[10-12]。

3.3 3種亞型IPD的臨床異質性

許多臨床研究發現，IPD患者在發病后可能僅出現肢體強直的癥狀，而不出現震顫的臨床表現，他們從而推測IPD患者的肢體震顫與強直可能是兩種互不依賴的臨床表現[13]。隨著人們對于IPD臨床異質性的關注，對于靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢反射障礙四主征之間的相關性研究也在進一步加大。SCHRAG等[14]學者指出：IPD患者的震顫嚴重性與肢體強直、運動遲緩、MMSE評分及改良Hochn-Yahr病情分級之間沒有任何聯系，而患者肢體強直的進展程度與其運動遲緩的進展程度具有密切的正相關，但未發現震顫進展的規律性。從而推斷出震顫是獨立于IPD其他癥狀的1種比較特殊的生理、病理過程。有的學者認為以震顫為首發癥狀患者的步態障礙是1種良性病程，預后效果較好[15]。本組研究得出：震顫多為震顫為主型IPD的首發癥狀，而強直、運動遲緩及步態障礙多為PIGD主型IPD患者的首發癥狀；震顫主型與PIGD主型IPD患者在發病年齡、病程、性別構成及起病側等方面相比無差異。PIGD主型IPD患者與廣泛的認知障礙有關，而震顫主型IPD患者與認知障礙無關。震顫主型IPD患者較PIGD主型IPD患者病情進展慢、預后好，與文獻報道一致[16-17]。

不同運動障礙亞型IPD的診斷與腦鐵沉積的異常增加、病理性沉積的部位IPD的診斷主要依據臨床癥狀、體征及對多巴胺制劑的治療敏感確診，容易誤診。據SNYDER等[18]對近期兩組臨床-病理系列研究結果發現，經神經專科醫師根據臨床癥狀、體征及對左旋多巴治療敏感確診的IPD患者，尸解的診斷正確率最終卻僅有85%。現在國內外要對IPD的亞型做出準確的診斷、治療更是難以達到，尚需尋找更敏感的特異性指標。

目前大量尸檢、動物實驗和病理生理研究均證實腦鐵在深部灰質核團的異常沉積、增加與IPD具有密切的相關性，尤以黑質致密帶的腦鐵含量更為明顯。推斷與黑質鐵增加誘導自由基產生、介導氧化應激損傷致黑質多巴胺能神經元凋亡有關[19]。其中PIGD主型IPD患者在中腦黑質神經元的丟失比震顫主型IPD患者更明顯，而震顫主型IPD患者在丘腦、下丘腦、腦橋及前運動皮質代謝更明顯，黑質致密帶神經元丟失的數量與癡呆發生率、程度相關性密切。另外迷走神經背核、Meynert核、藍斑、下丘腦后外側及邊緣葉等黑質外結構損傷，多巴胺、腎上腺及膽堿能等系統的神經遞質受累，導致IPD臨床的異質性[20-21]。本研究顯示：PIGD主型IPD患者較對照組患者在紅核、黑質致密帶腦鐵異常沉積明顯；PIGD主型IPD患者與混合型IPD患者相比在紅核、黑質網狀部、殼核、蒼白球異常鐵沉積較多，在丘腦鐵沉積較少；PIGD主型IPD患者與震顫主型IPD患者相比在丘腦鐵沉積較多；震顫主型IPD患者較混合型IPD患者相比在黑質網狀部、殼核鐵沉積較多。

目前采用ESWAN的T2*值檢測PD腦鐵含量的有關報道較少，而且未對不同運動障礙亞型IPD進一步研究。本組患者未對不同運動障礙亞型IPD的左右兩側、病情輕重及病程長短進一步細化分析，因此尚需擴大樣本進行進一步細化研究。

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