環絲氨酸在耐多藥結核病化學治療中應用價值的探討

李楊 王飛 吳琍敏 朱敏 何貴清 孫峰 王曉萌 張文宏

環絲氨酸是D-丙氨酸類似物，能通過抑制D-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸連接酶阻礙細菌細胞壁的合成，從而起到廣譜抗菌的作用[1]。1955年Epstein等[2]首次報道了環絲氨酸在結核病治療中的應用；1962年環絲氨酸用于耐藥結核病的治療，取得了滿意的療效[3]。但環絲氨酸應用不久后，其神經系統不良反應逐漸顯現，根據早期報道，用藥后驚厥發生的比率可達10%[4]。隨著之后更有效藥物的發明，環絲氨酸在抗結核治療中的地位穩定在二線抗結核藥物之列。由于環絲氨酸的胃腸道耐受性好，與其他抗結核藥物交叉耐藥少[5]，世界衛生組織(World Health Organization，WHO)推薦將環絲氨酸作為耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)標準治療方案的組成藥物之一，與丙硫異煙胺(或乙硫異煙胺)、氯法齊明、利奈唑胺共同組成C組(其他核心二線抗結核藥物組)藥物[6]。2012年環絲氨酸經批準進入中國市場，陸續應用在MDR-TB患者的治療中。筆者對2014—2016年浙江省2家醫院的MDR-TB患者按照含環絲氨酸的標準治療方案治療后的結果、痰菌陰轉情況及不良反應發生情況進行總結、分析。

對象和方法

一、研究對象

回顧性分析2014—2016年浙江省納入中國全球基金耐多藥結核病防治項目進行治療的143例MDR-TB患者，其中83例來自杭州市紅十字會醫院，60例來自溫州市中心醫院。納入標準包括：(1)基線菌株來自經藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實的MDR-TB患者，即菌株鑒定為結核分枝桿菌，且至少同時對利福平和異煙肼2種藥物耐藥；(2)初始治療方案的制定符合《世界衛生組織耐藥結核病治療指南(2016年更新版)》[6]，且治療方案中包含環絲氨酸；(3)自愿參加本研究。排除標準包括：(1)治療前存在精神疾病及嚴重神經官能癥者；(2)HIV抗體檢測陽性和艾滋病患者。

二、研究方法

1. 病史收集：由經過培訓的固定病史采集人員通過患者就診醫院所在病案系統進行資料收集，包括：人口社會學資料、既往治療病史、基線菌株藥物敏感性信息、初始治療方案及治療記錄、治療過程中痰培養情況及不良反應記錄。

2. 藥敏試驗：采用改良羅氏培養基和比例法進行分枝桿菌藥物敏感性測定。

3. 治療方案制定：根據WHO推薦方案，初始治療方案中分為6個月強化期和18個月鞏固期。強化期須包括吡嗪酰胺、氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星、莫西沙星)、二線注射類藥物(卷曲霉素、阿米卡星、卡那霉素)、丙硫異煙胺、環絲氨酸；鞏固期須包括吡嗪酰胺、氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星、莫西沙星)、丙硫異煙胺、環絲氨酸。如以上藥物(環絲氨酸除外)缺貨或患者藥物不良反應強烈，應按照WHO指南推薦，在D組藥物(高劑量異煙肼、乙胺丁醇、貝達喹啉、德拉馬尼、對氨基水楊酸、亞胺培南西司他丁、美羅培南、阿莫西林克拉維酸、氨硫脲)中再選用其他藥物，達到5種有效藥物作為初始治療方案。

4. 隨訪與監測：在患者治療過程中對其血常規、肝功能、腎功能、聽力、痰抗酸桿菌培養等進行隨訪，頻率為每個月1次。同時通過影像學檢查對患者肺部病灶變化情況進行療效隨訪。對治療過程患者可能出現的不良反應進行監測，包括胃腸道反應、藥物性肝損傷、中樞神經系統癥狀、精神異常、低鉀血癥、關節疼痛、甲狀腺功能減退、耳毒性、周圍神經病變等。其中中樞神經系統癥狀包括頭痛、眩暈、嗜睡、失眠、驚厥、抽搐等；精神癥狀包括抑郁、自殺、焦慮或精神異常癥狀等。

5. 治療結局判斷：根據WHO《結核病定義和報告框架(2013年修訂版)》[7]，治愈是指規律完成治療且無證據顯示治療失敗，而且強化期后最少連續3次痰培養陰性，每次至少間隔30 d；完成治療是指規律完成治療且無證據顯示治療失敗，但沒有記錄表明強化期后最少連續3次痰培養陰性，每次至少間隔30 d；治愈和完成治療合稱為治療成功。治療失敗是指因為以下原因需要終止治療或永久性更換至少2種抗結核藥物，包括：①強化期末出現痰菌陰轉；②痰菌陰轉后在鞏固期內出現痰菌復陽；③或藥物不良反應。死亡是指治療過程中由于任何原因出現的結核病患者死亡；失訪是指治療中斷連續2個月或以上的結核病患者。痰菌陰轉和痰菌復陽均需連續2次痰菌培養結果一致。

三、統計學分析

結 果

一、基線資料

納入的143例MDR-TB患者年齡在15～72歲，平均年齡為(44.5±12.2)歲，以男性為主(69.2%，99/143)。初次就診即診斷為MDR-TB的患者僅占5.6%(8/143)，62.2%(89/143)的患者在接受本次MDR-TB規范治療之前接受過一線抗結核藥物治療。56.6%(81/143)的患者基線胸部X線攝影檢查提示病灶累及3個或3個以上肺野，80.4%(115/143)的患者有肺部空洞形成。二線抗結核藥物藥敏試驗測定結果顯示：30例患者除對利福平和異煙肼耐藥外，還對一類氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星)或氨基糖苷類藥物(阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素)耐藥；另有8例患者臨床分離菌株顯示對氟喹諾酮類藥物和氨基糖苷類藥物均耐藥。

表1 143例患者初始治療方案構成情況

二、初始治療方案

143例患者初始治療方案見表1。以吡嗪酰胺+阿米卡星+左氧氟沙星+環絲氨酸+丙硫異煙胺為最常見的初始治療方案，高劑量異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸作為備選藥物，加入部分患者的初始治療方案中。

三、治療結果

143例患者中治愈和完成治療患者的比率分別為65.0%(93/143)和4.2%(6/143)，治療成功率達到69.2%(99/143)。除去藥敏試驗證實對二線抗結核藥物耐藥的患者(38例)外，其余105例患者治療成功率達到80.0%(84/105)。判斷為治療失敗的患者中，因強化期末痰菌未陰轉、痰菌陰轉后復陽、不良反應造成治療失敗的例數分別為13、8和16例，各占失敗患者例數的35.1%、21.6%、43.3%。總體失訪率為4.9%(7/143)。

67.1%(96/143)的患者在治療開始后3個月內實現痰菌陰轉。強化期末(6個月)實現痰菌陰轉的比率達到81.1%(116/143)。17例患者在治療結束時仍未實現痰菌陰轉，治療失敗。143例患者不同治療時間痰菌轉陰情況見表2。

表2 143例患者不同治療時間的痰菌陰轉情況

四、不良反應監測

90.2%(129/143)的患者在治療過程中發生過至少1次藥物不良反應，所有不良反應在藥物減量或者加用對癥藥物后可緩解。最常見的為高尿酸血癥和關節疼痛，其余較常見的不良反應有藥物性肝損傷和低鉀血癥。神經系統不良反應的發生率較低，包括失眠、頭暈、頭痛、四肢麻木、抽搐、癲癇，共計20例；其中有12例(7例頭暈、頭痛，3例四肢麻木，2例抽搐)考慮與環絲氨酸治療相關，另外 8例則考慮與其他藥物包括左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺的使用有關。另有1例患者使用環絲氨酸后出現情緒低落。具體用藥后不良反應發生情況詳見表3。

表3 143例患者藥物不良反應發生情況

討 論

耐藥結核分枝桿菌的出現已經成為目前結核病控制的巨大威脅。2016年全球新發MDR-TB患者例數達到4900萬，其嚴峻形勢在高結核病負擔國家中更加突出。印度、中國和俄羅斯3個國家共占全球MDR-TB患者例數的47%。中國2016年MDR-TB發病率為5.2/10萬，新發患者例數居世界第二位[8]。MDR-TB較對藥物敏感的結核病治療所需藥物種類更多、時間更長、花費更高。根據最新數據，隨著WHO在全球推廣DOTS策略和遏制結核病戰略的開展，結核病總體治療成功率已經達到83%，但與此同時，MDR-TB治療成功率僅為54%，中國的這一比率更低，只有41%[8]。

WHO《耐藥結核病治療指南(2016年更新版)》[6]推薦MDR-TB的治療至少包含5種不同的有效藥物，包括吡嗪酰胺和4種核心藥物[A組(氟喹諾酮類藥物)1種藥、B組(二線注射類藥物)1種藥，C組(其他核心二線藥物)2種藥]。如以上不能組成有效方案，可從D組(非MDR-TB核心治療藥物)中再挑選藥物以組成含5種有效藥物的聯合用藥方案。在4種C組藥物中，除丙硫異煙胺已廣泛應用在國內MDR-TB的治療中，其他藥物在國內的實際推廣仍需進一步討論。利奈唑胺的價格昂貴，口服藥物供應受限；氯法齊明皮膚不良反應明顯[9]，目前仍主要用于麻風病的治療[5]。相比之下，環絲氨酸藥物可及性更高，不良反應也相對容易耐受。但環絲氨酸于2012年進入中國，對于MDR-TB治療效果及藥物不良反應的發生情況亟待總結。

本研究中，含環絲氨酸的標準MDR-TB治療方案取得69.2%的治療成功率，強化期內痰菌陰轉的比率超過80%，這些結果提示環絲氨酸可能能夠有效改善MDR-TB患者的治療結局。多種藥物聯合使用引起的嚴重不良反應如急性肝衰竭、難以糾正的低鉀血癥、聽力損傷等是造成治療失敗的重要原因。既往存在1個月以上的二線抗結核藥物暴露史或對二線抗結核藥物耐藥也是引起痰菌陰轉失敗的關鍵因素[10]。

環絲氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的部分激動劑[11]，能很好地透過血腦屏障而引起一系列神經、精神相關的不良反應，包括頭痛、暈眩、抑郁、異常精神行為等[12-16]。故WHO指南并不推薦在既往有精神疾病或心理障礙的MDR-TB患者中應用。本研究納入的患者中，共有13例患者的不良反應(包括頭暈、頭痛7例，四肢麻木3例，肢體抽搐2例，情緒低落1例)被認為與環絲氨酸的使用有關，發生率為9.1%，其余均可以良好耐受。其中2例發生肢體抽搐的患者均在治療期間有飲酒史；7例患者發生頭暈、頭痛等不良反應，其中部分患者初始治療劑量過大(0.5 g/次，2次/d)，調整劑量后(0.25 g/次，2次/d)頭痛癥狀好轉。發生情緒低落不良反應者為1例老年女性，既往有8年肺結核病史，本次治療中還出現過因服用吡嗪酰胺出現關節疼痛導致無法耐受，以及嚴重胃腸道反應，在治療第5個月出現情緒低落，后經心理支持治療后繼續采用環絲氨酸治療。本研究環絲氨酸的不良反應發生率與早期的國際報道基本一致，但國外報道精神癥狀如情緒低落較神經系統損傷如頭痛、抽搐更為常見[17]；一種可能的解釋是這些精神癥狀往往是各類因素的綜合作用，包括社會支持網絡缺乏、長期治療后心理創傷等[18]。而隨著臨床醫生對MDR-TB治療的重視程度加深，現對MDR-TB治療的多方面支持較以往有所進步。

綜上，環絲氨酸作為目前MDR-TB治療的核心藥物有著良好抗結核活性。根據目前國內前期研究及本研究數據，含環絲氨酸的標準MDR-TB治療方案能實現滿意的治療結局與痰菌轉歸，同時藥物耐受性較好，值得在臨床上推廣應用。

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