過氧化物酶體增殖物激活受體-γ在急性痛風性關節炎發生機制中的作用研究進展

于艷飛，楊美玲，張曉寧，欒健通訊作者）

（青島大學醫學院附屬青島市市立醫院 本部內分泌科，山東 青島 266011）

1 PPAR的結構及功能

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activator receptor gamma，PPARs)是一類由配體激活的核轉錄受體，屬核受體超家族成員，已證實有：PPARα、PPARβ和PPARγ3種亞型[1]。PPARα是調節脂肪酸代謝的重要因子；PPARβ幾乎存在于所有組織中，與許多生理過程相關；而PPARγ高表達于多種免疫活性細胞中，參與調控糖脂代謝和脂肪細胞分化，改善胰島素抵抗并抑制炎癥反應。

目前已知PPARγ有多種配體和激活物，PPARγ與配體結合后將環境或炎癥等刺激轉化為胞內信號，從而發揮重要的信使作用，其主要調控以下信號通路：①直接調節PPARγ磷酸化狀態，并參加調節磷脂酰肌醇3激酶的活性，增加胰島素的敏感性；②激活和調節靶基因轉錄表達途徑，與位于某些基因上游的PPAR反應元件(peroxisome proliferator response elements，PPRE)相互作用，從而調控靶基因的表達，參與脂代謝與細胞凋亡等；③在炎癥反應中，PPARγ還通過對不同炎癥途徑的負面干擾來控制炎癥反應中涉及的基因的表達，影響炎癥細胞因子的產生和細胞募集到炎癥站點，而起到抗炎作用。

2 AGA發生過程中PPARγ與胰島素抵抗的關系

胰島素抵抗（IR）是指在面對正常或升高的葡萄糖濃度時細胞對刺激葡萄糖攝取或胰島素的敏感性降低，它是普遍存在于多種病理生理狀態的現象。許多研究提示AGA與IR之間關系密切，HUA可能是MS及IR的獨立預測因子，而HUA患者的穩定模型評估胰島素抵抗指數（homeostasis modelof assessment for insulin resistance index，HOMA-IR）顯著高于非HUA者[2]，提示HUA患者存在IR。

一方面，HUA可導致IR。HUA可引起內皮功能障礙并抑制一氧化氮（NO）的生物利用度，導致隨后的高胰島素血癥，使機體利用葡萄糖的能力下降，引發IR[3]。HUA導致IR還可能與炎癥狀態相關。胰島素受體(InsR)后的信號通路與炎性因子的信號轉導存在交叉作用，這些炎癥因子可干擾胰島素受體后IRS/P13K信號通路，對IR的產生發揮重要影響[4]。HUA還可以通過脂質代謝紊亂等間接機制導致IR。脂肪組織過度增生，使其產生脂聯素及儲存脂肪的能力降低，同時引起巨噬細胞浸潤及慢性炎性反應，導致內質網應激和氧化應激，促進IR的發生。

另一方面，IR也可以促進HUA。由IR引起的代償性高胰島素血癥可能通過其腎臟效應促成HUA的發病機制。高胰島素血癥可以通過激活腎素-血管緊張素系統導致高血壓，并降低腎血流量，增加尿酸鹽的重吸收和黃嘌呤氧化酶的產生，并導致高尿酸血癥[5]。實驗證實，胰島素增敏劑曲格列酮可有效降低患者的UA水平，而高胰島素血癥會導致UA腎臟清除受損。

3 AGA發生過程中PPARγ與脂代謝的關系

3.1 PPARγ與脂聯素

脂聯素(adiponectin，ADP)是脂肪細胞分泌的多功能激素蛋白，屬于可溶性膠原超家族成員[6]。ADP刺激脂肪氧化，在許多類型細胞中起著胰島素敏化劑的作用，并具有抗動脈粥樣硬化的特性。臨床研究顯示血清中尿酸和脂聯素水平呈負相關。過氧化酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是脂聯素信號轉導通路中的重要信號分子，可以上調脂聯素表達。William等的實驗發現脂肪細胞中尿酸誘導的脂聯素表達和分泌降低可以通過PPAR-γ激動劑羅格列酮阻止。這提示PPARγ可以通過上調脂聯素水平而達到治療AGA作用，但這仍需要進一步的實驗來證實。

3.2 PPARγ與瘦素

瘦素(1eptin，LEP)是肥胖（Ob）基因的細胞因子產物，主要由白色脂肪組織的脂肪細胞分泌到血液中。已有文獻報道，循環高瘦素水平是GA的危險因素之一。LEP可能通過刺激系膜細胞中的I型膠原蛋白和腎小球內皮細胞中的IV型膠原蛋白的合成，導致細胞外基質沉積，腎小球硬化等加重腎臟損害，減少尿酸排泄，引起血尿酸濃度增高。另有研究證明PPARγ激活劑在體內和體外都能減少Ob基因的表達，降低LEP水平。上述研究提示，降低LEP水平可能是PPARγ治療AGA的途徑之一。

4 AGA發生過程中PPARγ與炎癥反應的關系

血清和關節液內MSU呈過飽和狀態是痛風急性發作的前提，這些MSU晶體的沉淀會導致嗜中性粒細胞大量滲入關節并促進嗜中性粒細胞活化，引起關節滑膜及關節周圍組織的炎癥反應從而導致組織損傷。病程早期，MSU晶體可以刺激單核細胞和巨噬細胞，導致促炎性細胞因子（IL-1，IL-6和TNFα），趨化因子（IL-8和MCP-1） ，花生四烯酸代謝產物，氧自由基和蛋白酶這些炎癥介質的釋放在AGA患者的炎性細胞的浸潤和活化中起重要作用。黃火高[6]等研究證實大劑量吡格列酮可顯著抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α和細胞因子誘導中性粒細胞化學趨化因子(CINC，相當于白細胞介素-8)在關節炎滑膜中的表達，顯著減輕大鼠急性痛風性關節炎。這些研究可能闡明PPARγ在急性痛風性關節炎中的確切作用，并可能為急性痛風的治療提供新的策略。

5 結論

目前臨床上仍未發現能有效阻止AGA病情進展的治療方法，其原因主要是其發病機制和自我緩解機制極其復雜，直至目前均尚未完全闡明。通過文獻查閱發現，對PPARγ的研究提示其可以通過多種途徑達到緩解及治療AGA的目的，而這些途徑之間并非獨立，是與IR相互聯系的復雜關系網。同時，還需要闡明PPARγ激動劑調控靶基因的表達機制，來更加明確地了解PPARγ作用的分子機制，從而使胰島素增敏劑用于AGA治療或輔助治療的可能性的研究有新的突破。