72例兒童急性播散性腦脊髓炎臨床特征及治療轉歸

趙力立，胡文廣，劉 平，鄧 佳

(成都市婦女兒童中心醫院小兒神經康復科，四川 成都 610091)

急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated enceph-alomyelitis， ADEM)是一種以中樞神經系統急性炎癥脫髓鞘為特征的細胞免疫介導的自身免疫性疾病，臨床并不少見，確切病因不明，通常發生在急性感染或疫苗接種后。本病常見于兒童及青年，積極治療一般預后良好，少數遺留后遺癥。本研究收集72例兒童ADEM患者，回顧性分析其臨床特點并隨訪預后，進一步認識本病，為臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 觀察對象 2013年1月至2016年12月在成都市婦女兒童中心醫院小兒神經科病房住院治療的ADEM患兒共計72例。

1.2 方法 回顧性分析72例ADEM患兒的一般資料、臨床表現、輔助檢查結果、治療方案、治療效果。通過門診、電話、再入院等方式隨訪病例6～48個月。對病人臨床特征及轉歸進行分析討論。

1.3 診斷標準 目前最新的診斷標準[1]尚有爭議，故沿用傳統的診斷標準選取病例，結合最新診斷標準進行討論。診斷標準[2]：(1)急性起病；(2)發病前1個月內可有呼吸道感染史或疫苗接種史；(3)神經系統癥狀多樣化；(4)MRI提示腦和(或)脊髓的白質為主的異常信號；(5)排除其他病因所致。

1.4 統計學方法應用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計數資料的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 72例兒童ADEM患者中男39例，女33例，年齡范圍2個月～13歲，平均年齡3.86歲。小于3歲者35例(48.6%)，3～5歲23例(31.9%)，6～13歲14例(19.4%)。

2.2 臨床表現

2.2.1 前驅史 72例ADEM患兒中，32例病前1個月內有呼吸道感染史，1例病前1月有水痘病史，2例病前1～2月內有病毒性腦炎病史，4例病前1個月內有疫苗接種史(包括流感疫苗1例、乙肝疫苗1例、百白破疫苗1例、狂犬疫苗1例)，6例病前有腹瀉史，其余27例未問出1月內疾病及疫苗接種史。

2.2.2 發病季節 72例患兒中，3—5月起病者22例，6—8月起病者21例，9—11月起病者13例，12月至次年2月起病者16例。四季均有發病，春夏兩季居多。

2.2.3 主要癥狀及體征 發熱46例(63.9%)，持續1～26 d，大多為中～高熱。神經系統癥狀多樣化：頭痛頭暈27例(37.5%)，伴或不伴嘔吐；驚厥29例(40.3%)，其中驚厥持續狀態5例；意識障礙及行為改變(腦病癥狀)54例(75.0%)；顱神經受累14例(19.4%)(復視1例，眼球運動障礙2例，咽反射減弱或消失4例，面癱7例)；肢體運動障礙16例(22.2%)；排尿排便障礙5例(6.9%)；共濟失調12例(16.7%)；腦膜刺激征17例(23.6%)；錐體束征55例(76.4%)；感覺異常1例(1.4%)。

本研究組中小于3歲兒童占比最高，不同于既往文獻年齡高發于3～5歲[3]。為探討本研究組中小于3歲兒童臨床特征是否存在特異性，將小于3歲和3歲及以上年齡兒童分為兩組進行對比分析，結果顯示“發熱”及“頭痛頭暈嘔吐”兩組差異有統計學意義(P<0.05)，其余比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.3 輔助檢查結果

2.3.1 實驗室檢查 72例患兒入院時均行血液分析檢查，其中白細胞計數>10.0×109/L者30例，C 反應蛋白>10 mg/L者22例。69例行腦脊液檢查，42例(60.9%)異常；23例腦脊液有核細胞輕～中度升高[(15～255)×106/L]，以單核細胞升高為主；28例腦脊液蛋白>400 mg/L，最高達1962 mg/L。腦脊液涂片及培養均未見異常。病原學檢查：56例行血呼吸道病原學檢查，其中 9例支原體IgM陽性，7例乙型流感病毒抗體IgM陽性，2例EBV-IgM陽性，1例巨細胞病毒IgM陽性。因條件限制，未行腦脊液病原學檢查。

2.3.2 腦電圖 52例行常規清醒腦電圖檢查，42例(80.8%)提示基本節律慢化，余10例未見異常。38例行長程腦電圖檢查(6 h)，其中異常35例(92.1%)，界限3例，主要異常包括：(1)廣泛性或局灶性慢波35例(92.1%)；(2)局灶或多灶性尖波、棘波或尖慢、棘慢波16例(42.1%)；(3)低電壓或昏迷腦電圖3例(7.9%)。3例腦電圖檢查過程中有驚厥發作，并記錄到發作期各類型癇樣放電。

2.3.3 影像學結果 49例行頭顱CT檢查，其中23例(46.9%)異常，主要表現為皮質內單一或多發低密度影； 72例行頭顱MRI，69例(95.8%)異常，3例正常(2例病程早期，后未復查；1例頭顱MRI正常，脊髓MRI異常)，主要為顱內多發異常信號，皮層、白質、灰質、小腦、腦干均有受累，病變不完全對稱；32例行脊髓MRI，15例(46.9%)異常，主要累及頸髓及胸髓，其中1例脊髓廣泛受累；58例治療后2～3周復查，30例異常信號縮小或消失，18例較前無明顯變化，10例出現新病灶；7例出院后口服強的松治療2～3個月復查病灶基本消失。

2.3.4 其他神經電生理檢查 30例行視覺誘發電位(VEP)檢查，16例(53.3%)異常，主要表現為P100分化差，潛伏期延長或波幅下降；30例行腦干聽覺誘發電位檢查，19例(63.3%)異常，主要表現為聽閾增高、波幅下降等；7例行神經傳導速度、F波、H反射檢查，4例(57.1%)異常，主要表現為潛伏期延長、傳導速度減慢或出波率低。

2.4 治療 72例患兒確診為ADEM后均給予激素治療，其中63例給予甲基強的松龍沖擊治療。甲基強的松龍15～20 mg/(kg·d) qd靜滴3 d，改潑尼松片2 mg/(kg·d)晨起頓服4 d，為1個療程，其中12例沖擊1個療程，37例沖擊2個療程，14例沖擊3個療程。9例給予地塞米松0.5 mg/(kg·d) 靜滴5～7 d治療。所有病例在靜脈激素結束后均繼續口服潑尼松片1.5～2 mg/(kg·d) qd晨起頓服，3～6個月內減量停藥。59例給予丙種球蛋白總量2 g/kg分2 d靜滴治療。17例繼發癲癇患者給予丙戊酸、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯等抗癲癇治療。4例呼吸機輔助通氣，其他抗病毒、降顱壓、營養神經等治療。

2.5 出院時病情 本研究72例ADEM住院時間6～119 d，平均20.55 d，其中41例(56.9%)癥狀及體征基本恢復，出院后繼續口服強的松，門診隨訪；24例(33.3%)出院時有輕微肢體運動障礙、語言障礙、認知下降、面癱、步態不穩、癲癇等。6例(8.3%)未愈家長簽字出院轉其他醫院治療；1例(1.4%)病情重，呼吸機輔助呼吸，昏迷狀態，家長簽字放棄治療后死亡。兩種不同治療方案患者急性期治療效果(出院時病情)差異無統計學意義(χ2=0.062，P>0.05)。

2.6 隨訪情況 對72例患兒或家長進行電話、門診或返院隨訪6～48個月，失訪8例，另64例中 55 例(85.94%)恢復良好。17例繼發癲癇者口服抗癲癇藥物治療后15例未再發作，2例仍有發作。4例遺留肢體運動障礙，主要為一側肢體肌力稍低，運動不靈活。1例認知及語言仍較同齡兒落后。1例出院后3個月出現發作性視物不清，復查MRI病變較前無新發，復查腦電圖正常，行VEP異常，癥狀迅速消失，予繼續口服強的松治療，警惕多發性硬化，加強隨訪。1例出院5個月后出現神萎、頭痛、嘔吐伴左側肢體陣發性抽搐及左側肢體活動障礙再入院，復查MRI提示右側額顳頂枕葉出現新發異常信號，考慮多相性播散性腦脊髓炎(MDEM)。1例出院后11個月出現頭痛，驚厥及左上肢乏力，復查MRI見新發病灶，同樣診斷MDEM。兩種治療方案患者隨訪遠期治療效果差異無統計學意義(χ2=0.293，P>0.05)。

3 討 論

ADEM是一種廣泛累及中樞神經系統白質的急性炎癥性脫髓鞘病，以多灶性或彌散性脫髓鞘為其主要病理特點。其發病機制目前有多個學說，研究最多的是分子模擬假說[4]，即微生物蛋白和宿主結構的部分相似誘導T細胞激活，產生抗原抗體反應而導致脫髓鞘，形成多發性小的播散性病灶，或由一個或多個病灶融合而成較大病灶，分布于中樞神經系統白質，沿小靜脈周圍炎性細胞的袖套狀浸潤。本研究中患者病前1～2個月內感染及疫苗接種史的共45例，占總數的62.5%，與文獻報道的70%接近[5]，表明感染及疫苗接種仍是本病的主要誘因。有研究表明HLA-DRB1*16/HLA-DQB1*05基因多態性可能與ADEM易感性相關[6]。本研究中有27例患兒病前1～2個月無確切病史，是否與其遺傳易感性有關有待進一步研究。

ADEM多見于兒童及青少年。據國外文獻報道，20歲以下人群ADEM年發病率為0.4/10萬，其中3～5歲年齡段占比最高，小于3歲少見，無明顯性別差異，男性略多于女性[3]。國內大范圍流行病學研究較少，廣東疾控中心曾調查廣東各市常駐人口發病率為0.65/100萬[7]，低于國外數據。發病季節以冬春季為多[3]。本研究中小于3歲者35例，可見小于3歲的ADEM患者并不少見，需要引起警惕。四季均有發病，符合其散發性特點。

病程早期ADEM易誤診為其他疾病，應注意鑒別診斷。(1)與病毒性腦炎有時很難區分，但病毒性腦炎MRI病變多累及皮質或皮質下白質，而ADEM病灶多廣泛分布。可通過腦脊液病原學檢查搜尋證據。(2)與格林巴利綜合征鑒別較易，其具有急性對稱性遲緩性癱瘓特點以及腦脊液呈蛋白細胞分離現象，結合肌電圖檢查容易鑒別。(3)顱內腫瘤占位：腫瘤病灶大多為單一病灶，界限清楚，患者具有神經系統占位體征及癥狀，發熱者少。(4)免疫性抗體相關腦炎如抗NMDA受體腦炎：該類腦炎一般具有較為特征性的臨床表現如口面部不自主動作，精神癥狀，睡眠障礙及近期記憶減退等，腦脊液和血中相關抗體陽性可以鑒別。(5)與多發性硬化(multiple sclerosis，MS)鑒別需要注意以下幾點：MS的病理特點主要為融合性脫髓鞘病變，而ADEM為靜脈周圍脫髓鞘病變；MS多見于成人和年長兒，女性多見，臨床表現呈時間和空間的多發性，腦病表現少見。兒童MS可有腦病和多發神經缺損表現，約占15%～20%[8]，故往往第一次發病時鑒別困難，需長期隨訪。腦脊液中OB持續陽性，MRI病灶以單側為主，界限清楚，多見于胼胝體及腦室周圍白質，“垂直征”和“黑洞征”多見，新老病灶共存。治療效果較差，可反復發作。MRI是鑒別ADEM和MS的重要手段，MS的MRI表現常為邊界清楚的斑狀損壞，以中腦導水管周圍、胼胝體及腦室周圍白質為主，累及脊髓時MS常表現為較小的分散的頸段損害。Callen等[9]提出了區分兩者的MRI標準：(1)缺乏彌漫的雙側損害模式；(2)存在“黑洞”，存在2個或更多腦室周圍損害。有研究評價該標準的敏感性為81%，特異性為95%[10]。

國際兒童多發性硬化研究組(IPMSSG)提出的脫髓鞘疾病標準中強調患者腦病的表現，但文獻中ADEM患者具有腦病表現者僅占42%～83%[8]，提示ADEM發生發展過程中可以沒有腦病表現。本研究中72例患兒具有腦病表現的占75.0%，但其余25.0%患者除了無腦病表現外其他診斷標準均符合，故若過分強調腦病癥狀作為診斷依據，容易造成漏診。但此標準有利于排除MS的首次發作。對于首次診斷為ADEM患者中無腦病表現患者更需長期隨訪神經系統癥狀體征及影像學檢查，警惕發展為MS。

ADEM的治療方案尚無統一標準，且目前缺乏大樣本多中心的隨機對照研究，治療主要基于經驗性[11]。大劑量激素應用于脫髓鞘疾病被認為是一線治療，最廣泛的方案是靜脈注射甲潑尼龍20～30 mg/(kg·d) 3～5 d，其后口服強的松1～2 mg/(kg·d)1～2周，隨后逐漸減量維持2～6周[12]。口服強的松的確切時間尚無統一的標準，但有研究表明早期停用強的松片存在較高的復發風險[13]。目前尚無具體隨訪時間標準，有文獻研究指出可能需要隨訪10年[14]。此外，在激素應用前應注意除外禁忌證，應用中注意觀察有無激素不良反應。丙種球蛋白被認為是二線治療，但實際臨床應用中特別是未除外激素禁忌證時，可早期沖擊治療，迅速減輕免疫反應，改善預后[12]。其他二線治療還包括血漿置換、免疫抑制劑等，本研究中患者未應用。

ADEM病程一般呈單相性，少數出現時間和(或)空間上的多發，過去稱為復發性播散性腦脊髓炎(RDEM)和多相性播散性腦脊髓炎(MDEM)，部分進展為MS。2012年 IPMSSG修訂了兒童多發性硬化和免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘疾病的診斷標準，將首次ADEM發病3個月后新發生的ADEM事件，出現新的臨床和MRI表現，或者原有臨床和MRI表現復發，統稱為MDEM[1]。本研究中經隨訪有2例出現MDEM，1例在ADEM后3個月出現非腦病癥狀(視物模糊)，但無MRI改變，此例需長期隨訪，警惕轉換為MS。ADEM的爆發變異型急性出血性白質腦炎起病急驟，死亡率高，本研究中72例未發現此類型。

綜上所述，ADEM多有前驅史，發病以兒童多見，3歲以下兒童并不少見，四季均可發病。臨床表現多樣，MRI常為多發異常信號，診斷時注意與其他疾病鑒別，主要治療為激素及丙種球蛋白，激素停藥宜慢，積極治療大多預后較好，少量遺留后遺癥，需長期隨訪，警惕復發或轉變為MS。