復發(fā)膠質瘤的影像診斷與放射治療

丁建明，江 浩，汪庚明

(1.蚌埠醫(yī)學院研究生部，安徽 蚌埠 233030； 2.蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院放療科，安徽 蚌埠 233030)

膠質瘤為神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，以高發(fā)病率、高復發(fā)率及高死亡率為主要特點[1]，是一種嚴重危害患者生存質量的顱內腫瘤。復發(fā)性膠質瘤即原發(fā)腫瘤經(jīng)手術、放化療等綜合治療后再次復發(fā)，相關研究報道顯示，即便經(jīng)過規(guī)范的綜合治療，術后6個月的復發(fā)率仍高達36.7%[2]，且80%以上的高級別膠質瘤會在完成初始治療后的1年內復發(fā)[3]。對于膠質瘤復發(fā)的患者，當前仍無較為理想的治療手段。本文對其影像診斷及放射治療新進展進行綜述，以期尋找復發(fā)膠質瘤較適合的診療方法。

1 影像診斷

1.1 常規(guī)MRI 膠質瘤復發(fā)在常規(guī)影像學上的表現(xiàn)：術后殘留灶較前顯著增大，原手術區(qū)或遠端手術區(qū)出現(xiàn)相同性質的新腫瘤病灶，且病灶局部出現(xiàn)不同程度的腦水腫和占位效應。然而，并非所有患者都表現(xiàn)得如此典型，單憑上述影像學特點診斷膠質瘤復發(fā)，臨床上常存在局限性，且綜合治療后的患者由于術后纖維增生、瘢痕、放射性水腫反應、放射性腦壞死或者低級別膠質瘤復發(fā)不強化等諸多因素的存在，誤診和漏診屢見不鮮。隨著醫(yī)學的進步，新興的影像學檢查方法層出不窮，給上述難題的解決帶來契機。

1.2 彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI) DWI是一種可以直接在活體組織上檢測水分子擴散運動與成像的影像學方法，通過DWI可以間接了解機體微觀結構和功能狀態(tài)的變化。當DWI圖像呈現(xiàn)出低信號時，表明水分子擴散運動增強，其定量分析圖顯示表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coeffecient，ADC)值增大，而當ADC值減小則反映出水分子擴散受限。在腫瘤組織中，細胞的密度會隨著細胞排列的緊密程度增大，細胞間隙也會相對減小，細胞內水分子擴散運動則愈發(fā)受到限制，因此低級別膠質瘤的DWI表現(xiàn)為相對較低信號，ADC值相對較高，而高級別膠質瘤的DWI則呈現(xiàn)出高信號，ADC值則相對較低[4]。當組織發(fā)生放射性損傷時，受損細胞液化甚至壞死，使細胞密度較正常組織降低，細胞間隙相對增大，水分子擴散運動增強，表現(xiàn)出較高的ADC值。而在腫瘤復發(fā)的情況下，組織細胞密度增高，細胞外間隙縮小，水分子運動受限，表現(xiàn)出較低ADC值[2]。Zeng等[5]的研究結果表明，膠質瘤復發(fā)組較非復發(fā)組ADC值低；Asao等[6]的研究結果顯示復發(fā)性膠質瘤組的ADC值低于放射性腦損傷組。

1.3 磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI) PWI是反映機體血流灌注和微血管分布情況的一種功能性成像方法，可提供具有高時間分辨力和空間分辨力的組織血流動力學信息[7]。腫瘤細胞具有生長及新陳代謝快的特點，這一特點也使得組織細胞局部處于低氧、低糖狀態(tài)，從而導致血管的異常性增生，因而新生血管的豐富程度可間接反映出腫瘤的良惡性程度及治療后復發(fā)與否。通對PWI圖像的數(shù)據(jù)化處理，我們可以繪制出時間-信號強度變化曲線，進而計算出相對腦血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)、相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、相對平均通過時間(relative mean transit time，rMTT)及灌注曲線等多種相關參數(shù)。這些參數(shù)可以幫助我們量化上述血管狀態(tài)，從而用于復發(fā)膠質瘤的診斷及鑒別診斷。相關研究發(fā)現(xiàn)，rCBV<1時提示未復發(fā)，>2則考慮復發(fā)可能性較大，在1～2之間為兩者都有可能[8]。洪順明等[9]的一篇薈萃分析也表明通過磁共振灌注成像獲得病變平均相對腦血容量(rCBVmean)對于膠質瘤復發(fā)與放射損傷的鑒別具有較高的準確性。

1.4 磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS) MRS是一種可無創(chuàng)性觀察活體組織代謝及生化變化的技術。MRS應用化學位移現(xiàn)象來區(qū)分不同的化合物，并用較為直觀的MRS譜線反映出代謝物的相對含量。當前，氫質子磁共振波譜(1H-MRS)的應用最為廣泛，它可反映多種代謝物質的濃度，包括N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌酸(Cr)、乳酸(Lac)及脂質(Lip)等，而這些代謝物質在神經(jīng)生物學上起著重要作用[10]。腫瘤細胞生長較快，代謝較為旺盛，MRS上表現(xiàn)出Cho峰升高，Lac峰升高，NAA峰減低；放射治療可引起局部腦組織細胞的異常性增生和肥大，且有激活小膠質細胞的可能，從而導致細胞膜代謝活躍，表現(xiàn)出Cho峰升高。在復發(fā)病灶強化區(qū)，腫瘤的NAA/Cr比值顯著低于放射性損傷，而Cho/Cr、Cho/NAA比值又顯著高于放射性腦損傷[11]。Weybright等[12]研究分析了29例復發(fā)性腦膠質瘤和放射性腦損傷患者，結果顯示，復發(fā)膠質瘤的Cho/Cr、Cho/NAA比值明顯高于放射性腦損傷及正常組織，Cho顯著升高，NAA顯著降低，且當Cho/Cr>2和(或)Cho/NAA>2.5時提示腫瘤復發(fā)可能較大。相關研究也表明，Cho/Cr、Cho/NAA的比值可用以評價膠質瘤復發(fā)與放射性腦損傷，在鑒別診斷中起到重要作用[13]。一項455例患者入組的薈萃分析系統(tǒng)地評價了MRS在鑒別膠質瘤復發(fā)及放射性損傷中的作用，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示出MRS具有一定優(yōu)越性，并推薦其與其他影像技術相結合應用于復發(fā)膠質瘤的診斷[14]。

1.5 正電子發(fā)射體層攝影(positron emission tomography，PET) PET應用釋放正電子的核素(18F、11C等)為標識物，通過檢測這些核素在體內的分布，再經(jīng)計算機輔助成像，早期發(fā)現(xiàn)代謝異常，從分子水平進行疾病診斷，可以協(xié)助臨床上早期發(fā)現(xiàn)膠質瘤及其術后殘留或者復發(fā)。臨床上曾應用氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG) 進行病變部位腦組織顯影，但效果并不理想。近年來研究及報道較多的11C-MET更多是對腫瘤細胞氨基酸以及血腦屏障內皮細胞的轉運活性高低的反映，并從中了解蛋白質合成能力，惡性腫瘤合成蛋白質的能力明顯強于正常腦組織，故11C-MET-PET檢查用于鑒別膠質瘤和非腫瘤性病變準確性大大提高[15]。Sun等[16]研究報道了多例幕下Ⅳ級腦膠質瘤患者，結果顯示對于MRI及18F-PET/CT成像效果不佳的患者，11C-MET-PET/CT對于放射性損傷的檢出率可提高約15%，診斷特異度和靈敏度均可提高超過5%。Sharma等[17]研究了18F-FDG、11C-MET-PET/CT在診斷復發(fā)膠質瘤中的作用，共64例不同級別的復發(fā)膠質瘤患者入組，結果顯示，兩者在診斷復發(fā)高級別膠質瘤中均表現(xiàn)出了良好的準確性，而對于復發(fā)低級別膠質瘤，11C-MET明顯優(yōu)于18F-FDG。

2 放射治療

放射治療可誘導腫瘤細胞的程序性死亡，并通過輻射直接殺死腫瘤細胞，從而破壞腫瘤組織，達到用放射線協(xié)助治療或治愈疾病目的。雖然目前再程放療作為復發(fā)膠質瘤的常規(guī)治療方法并未得到廣泛認可，但已有越來越多學者認同，除部分膠質母細胞瘤患者應進行嚴格病情評估后慎行放射治療外，多數(shù)患者應當考慮繼續(xù)行放射治療。以往的放療設備、技術等較差，放療后部分患者出現(xiàn)較嚴重的放射不良反應，從而嚴重降低患者的生存質量。而隨著科技的進步和廣大放療科同仁們的共同努力，放療設備、技術日新月異，大大降低了放射不良反應，提高了放射治療效果。

2.1 適形調強放射治療(IMRT) IMRT是近年來放射治療逐漸發(fā)展壯大的先進手段，是高精確適形放療技術的代表之一。它通過調節(jié)放射線劑量率使“感興趣”靶區(qū)和其鄰近器官接受不同劑量照射，在最大程度提高腫瘤照射劑量的同時，也最大限度地保護腫瘤周圍的重要器官組織，相較傳統(tǒng)放療技術而言更加符合腫瘤放射治療原則。王權等[18]和汪洋等[19]分別分析了25例和19例復發(fā)膠質瘤患者用IMRT再程放療的效果，結果均示IMRT再程放療對復發(fā)性腦膠質瘤患者安全、有效。楊森等[20]研究報道了34例復發(fā)膠質瘤患者用IMRT再程放療后的生存質量，結果表明在復發(fā)惡性腦膠質瘤的治療中，IMRT可明顯改善患者的身體狀況，減少不良反應的發(fā)生，從而有效提高生存質量。Lee等[21]回顧性研究了36例復發(fā)膠質瘤經(jīng)IMRT再程放療的療效，提示其作為膠質瘤術后復發(fā)的補救性治療，可為多數(shù)患者帶來良好的生活質量。

2.2 立體定向放射外科治療(SRS) SRS是放射治療的另一先進形式，被稱為“不用開刀的手術”，能夠使腫瘤病灶得到高劑量照射的同時對周圍組織器官起到良好的保護作用，且治療時間大大縮短，定位十分精確，沒有重復擺位誤差。SRS很好地實現(xiàn)了靶體積外照射劑量下降銳利這一要求，既可提供高度腫瘤成型的放射劑量，又能最大程度減少對腦干、視交叉等重要組織的照射劑量，從而很好地提高治療效果，降低不良反應的發(fā)生。Cabrera 等[22]進行了一項15例復發(fā)膠質瘤患者的前瞻性研究，入組患者全部經(jīng)SRS聯(lián)合貝伐單抗治療，結果顯示治療后1周腫瘤性滲出較前明顯減少，且持續(xù)減少。Larson等[23]搜集并分析了9篇伽馬刀治療復發(fā)膠質瘤的文獻，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示所有患者自診斷時中位生存時間為16.7～33.2個月，提出伽馬刀聯(lián)合手術等治療復發(fā)膠質瘤有明顯的生存優(yōu)勢，推薦臨床應用。張余飛等[24]對20例經(jīng)射波刀治療的復發(fā)高級別膠質瘤患者進行了回顧性研究，結果顯示有較好的療效和較長的無進展生存時間，且不良反應無明顯增加。

2.3 近距離照射(間質內放療) 放射性核素用于膠質瘤的間質內放療可追溯到20世紀80年代，隨著技術的進步和臨床研究的開展，其對腦惡性膠質瘤的治療效果正逐步得到認同。125I粒子植入具有毒副作用小、不良反應少等優(yōu)點，且適宜作為永久性植入材料，是目前較常使用的間質內放療方式。Archavlis等[25]研究報道，近距離照射相比單獨手術或者化學治療，生存期優(yōu)勢明顯(37周vs 30周、26周)且并發(fā)癥較少。張廣健等[26]研究認為，125I粒子永久種植治療復發(fā)膠質瘤具有以下優(yōu)勢：(1)應用精確的低劑量持續(xù)照射，可保證不同增殖周期腫瘤細胞的照射劑量，提高正常組織修復能力；(2)射線由腫瘤內部發(fā)出，較常規(guī)經(jīng)顱外放療可明顯提高靶區(qū)劑量；(3)持續(xù)的低劑量的照射，可使乏氧的腫瘤細胞再氧合而增高其對放射性的敏感性；(4)根據(jù)“距離平方反比”定律，125I放射線在靶區(qū)外迅速衰減，既可確保腫瘤組織放射線的高劑量分布，又能很好地保護正常組織。目前，國內外對于間質內放療的并發(fā)癥、遠期效果及總劑量等仍存在爭議，但隨著設備的更新及大量臨床研究的開展，此項技術前景可觀。

2.4 放療與相關藥物的聯(lián)合應用 替莫唑胺(TMZ)于1999年獲美國食品與藥品管理局(FDA)批準用于治療復發(fā)性膠質瘤，也是目前應用最廣泛的化療藥物。TMZ為咪唑嗪類衍生物，易透過血腦屏障，可作用于腫瘤細胞分裂的各個時期，與放射治療聯(lián)合時，既可以利用其代謝產(chǎn)物的細胞毒性消滅腫瘤細胞，同時TMZ具有的放療增敏作用也可協(xié)助放射線與腫瘤“作戰(zhàn)”[27]。貝伐珠單抗(bevacizumab)是一種靶向作用于血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的單克隆抗體，可以抑制腫瘤血管生成，達到持續(xù)控制腫瘤的效果，2009年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)腫瘤臨床實踐指南推薦貝伐珠單抗用于復發(fā)膠質瘤的治療，可延長患者的生存時間。近年來，有關貝伐珠單抗治療復發(fā)膠質瘤的臨床研究逐漸增多，國內外不少學者報道顯示貝伐珠單抗聯(lián)合放療及TMZ治療復發(fā)惡性腦膠質瘤效果可觀，可延長患者生存時間，且毒性可耐受[28-29]。可喜的是，目前涉及膠質瘤的相關靶向藥物均已完成Ⅱ期臨床研究，相信在不久的將來，我們能夠看到以解剖部位、分子標記等個體化信息而量身定制的診療方案。

3 展 望

膠質瘤復發(fā)是當今神經(jīng)外科及腫瘤多學科治療的難點，手術切除輔以放化療等的綜合治療仍是目前主要的治療模式。盡管隨著診療設備、技術的不斷更新和進步，患者的生活質量及生存期已較從前明顯改善和延長，但是治療效果依舊不盡如人意。如何延長腫瘤復發(fā)的間隔時間，提高患者的生存期，仍是廣大醫(yī)學同仁努力奮斗的方向，任重道遠。但隨著多模態(tài)診斷技術的不斷研究更新，我們能夠實現(xiàn)通過無創(chuàng)手段評估療效及監(jiān)測復發(fā)，準確預測治療及預后；隨著放射治療設備的不斷進步、放射治療計劃的日趨完善以及與相關藥物聯(lián)合應用方案的逐漸成熟，我們能夠不斷提高膠質瘤的治療水平，實現(xiàn)治愈的終極目標。

參考文獻：

[1]陳娜，劉秀英，吳君心，等.腦膠質瘤術后調強放療聯(lián)合替莫唑胺化療的療效分析[J].福建醫(yī)科大學學報，2010，44(5)：363-366.

[2]葛光治，楊藝，張強.多模態(tài)磁共振技術在膠質瘤復發(fā)與放射性腦損傷鑒別診斷中的應用價值[J].解放軍醫(yī)學雜志，2015，40(11)：921-926.

[3]MCDONALD M W， SHU H K， CURRAN J. Pattern of failure after limited margin radiotherapy and temozolomide for glioblastoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2011， 79(1)： 130-136.

[4]POZZA F， COLOMBO F， CHIEREGO G， et al. Low-grade astrocytomas： treatment with unconventionally fractionated external beam stereotactic radiation therapy[J]. Radiology， 1989， 171(2)： 565-569.

[5]ZENG Q S， LI C F， LIU H， et al. Distinction between recurrent glioma and radiation injury using magnetic resonance spectroscopy in combination with diffusion-weighted imaging[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2007， 68(1)： 151-158.

[6]ASAO C， KOROGI Y， KITAJIMA M， et al. Diffusion-weighted imaging of radiation-induced brain injury for differentiation from tumor recurrence[J]. AJNR Am J Neuroradiol， 2005， 26(145)： 1455-1460.

[7]LU N， FENG X Y， HE H J， et al. Status of MR imaging for cerebral neoplasms[J]. Chin J Magn Reson Imaging， 2011， 2(1)： 71-74.

[8]WANG Y L， YOU H， ZHANG A L， et al. Differentiation between glioma recurrence and radiation-induced brain injuries using perfusion weighted MR imaging[J]. Chin J Radiol， 2011， 45(7)： 618-622.

[9]洪順明，張雨，盧昊，等.磁共振平均相對腦血容量鑒別膠質瘤復發(fā)與放射損傷診斷準確性的Meta分析[J].磁共振成像，2016，7(3)：167-172.

[10]劉鐵軍，鄭英杰.氫質子磁共振波譜聯(lián)合彌散加權成像在鑒別腦膠質瘤術后復發(fā)及放射性損傷中的應用價值[J].廣西醫(yī)學，2016，38(5)：711-714.

[11]MARI D， MOHAN A， MOISA H， et al. An overview of advanced multimodal imaging techniques in low grade gliomas[J]. Medicina Moderna， 2015， 22(3)： 242.

[12]WEYBRIGHT P， SUNDGREN P C， MALY P， et al. Differentiation between brain tumor recurrence and radiation injury using MR spectroscopy[J]. AJR American Journal of Roentgenology， 2005， 185(6)： 1471-1476.

[13]HUI ZHANG A， MAC L， WANG Q， et al. Role of magnetic resonance spectroscopy for the differentiation of recurrent glioma from radiation necrosis： a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Radiol， 2014(83)： 2181-2189.

[14]侯艷麗，白永瑞，陳海燕，等.膠質瘤復發(fā)的病理特征及手術療效分析[J].上海交通大學學報：醫(yī)學版，2015，23(9)：1299-1303.

[15]閆文明，白俠，王雪梅，等.11C-MET-PET/CT 檢查在術后放療腦膠質瘤患者腫瘤復發(fā)與放射性腦壞死鑒別診斷中的應用[J].山東醫(yī)藥，2016，56(27)：60-62.

[16]SUN J， CAI L， ZHANG K， et al. A pilot study on EGFR-targeted molecular imaging of PET/CT with11C-PD153035 in human gliomas[J]. Clin Nucl Med， 2014， 39(1)： 20-26.

[17]SHARMA R， D’SOUZA M， JAIMINI A， et al. A comparison study of11C-methionine and18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography scans in evaluation of patients with recurrent brain tumors[J]. Indian J Nucl Med， 2016， 31(2)： 93-102.

[18]王權，李良，韓倩，等.復發(fā)惡性腦膠質瘤患者25例調強適形放射治療后的生存質量分析[J].臨床醫(yī)學，2012，32(10)：22-23.

[19]汪洋，盛曉芳，董偉，等.19例復發(fā)性高分級膠質瘤再程放療的經(jīng)驗[J].中國腫瘤臨床，2011，38(20)：1271-1274.

[20]楊森，董立新，付占昭，等.惡性腦膠質瘤復發(fā)患者應用調強適形放射技術治療后的生存質量研究[J].The World Clinical Medicine，2016，10(16)：71-72.

[21]LEE J， CHO J， CHANG J H， et al. Re-irradiation for recurrent gliomas： treatment outcomes and prognostic factors [J]. Yonsei Med， 2016， 57(4)： 824-830.

[22]CABRERA A R， CUNEO K C， DESJARDINS A， et al. Concurrent stereotactic radiosurgery and bevacizumab in recurrent malignant gliomas： a prospective trial[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2013， 86(5)： 873-879.

[23]LARSON E W， PETERSON H E， LAMOREAUX W T， et al. Clinical outcomes following salvage Gamma knife radiosurgery for recurrent glioblastoma[J]. World J Clin Oncol， 2014， 5(2)： 142-148.

[24]張余飛，康靜波，溫居一，等.射波刀聯(lián)合貝伐單抗治療復發(fā)高級別腦膠質瘤臨床初步應用探討[J].中國醫(yī)學裝備，2016，13(10)：64-68.

[25]ARCHAVLIS E， TSELIS N， BIRN G， et al. Survival analysis of HDR brachytherapy versus reoperation versus temozolomide alone： a retrospective cohort analysis of recurrent glioblastoma multiforme[J]. BMJ Open， 2013， 3(3)： e002262.

[26]張廣健，郝彩江，葛明芹，等.顯微手術聯(lián)合5-FU及放射性125I粒子永久植入治療復發(fā)性腦膠質瘤[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2011，5(9)：2543-2548.

[27]HIRST T C， VESTERINEN H M， SENA E S， et al. Systematic review and meta-analysis of temozolomide in animal models of glioma： was clinical efficacy predicted?[J]. Br J Cancer， 2013， 108(1)： 64-71.

[28]楊群英，郭琤琤，林富華，等.貝伐珠單抗治療復發(fā)惡性腦膠質瘤36例臨床分析[J].廣東醫(yī)學，2017，38(1)：38-41.

[29]FLIEGER M， GANSWINDT U， SCHWARZ S B， et al. Re-irradiation and bevacizumab in recurrent high-grade glioma： an effective treatment option[J]. J Neurooncol， 2014， 117(2)： 337-345.