侵襲性垂體腺瘤藥物治療現狀

羅 鑫，夏祥國

(西南醫科大學附屬醫院，四川 瀘州 646000)

垂體瘤起源于腺垂體，在病理組織學上屬于良性腫瘤，但少數垂體腺瘤侵襲至海綿竇、骨質和蝶竇等周圍結構，稱為侵襲性垂體腺瘤，發生率約占顱內腫瘤的15%[1]。侵襲性生長主要通過術前MRI、術中發現腫瘤擴散至硬腦膜、骨質或鼻黏膜來明確[2]。目前手術仍是侵襲性垂體腺瘤的首選治療方法。但因為其類似惡性的生物學行為導致手術全切較困難、全切率較非侵襲性腫瘤低、術后復發率高，需多次手術治療，所以侵襲性垂體腺瘤患者常需輔助藥物治療。術前輔助藥物治療縮小腫瘤體積，可利于患者腫瘤切除、術后恢復，降低患者術后激素異常，延緩腫瘤的復發以及提高患者生存質量。本文對關于藥物治療侵襲性垂體腺瘤的研究現狀進行綜述。

1 侵襲性垂體腺瘤的藥物治療

1.1 侵襲性泌乳素腺瘤的藥物治療 多巴胺受體激動劑(DA)是最常用于治療垂體腺瘤的藥物。而溴隱亭和卡麥角林等多巴胺受體激動劑是治療泌乳素腺瘤的一線用藥[3]。目前多巴胺受體激動劑的作用機理在于與垂體前葉泌乳素腺瘤細胞膜上的2型受體結合，從基因轉錄水平阻斷了泌乳素表達，使垂體前葉的泌乳素腺瘤細胞增殖受到抑制而萎縮，導致腫瘤體積縮小。即使當腺瘤壓迫視交叉出現視覺異常時，通過DA治療縮小腫瘤的體積一般也能滿足患者日常所需的視覺功能[4]。所以，DA成為泌乳素垂體腺瘤的首選治療。目前代表藥物有溴隱亭、卡麥角林等。

1.1.1 溴隱亭 是一種半合成麥角生物堿多巴胺受體激動劑，能夠在減少泌乳素的合成和分泌的同時縮小腫瘤體積，延緩腫瘤細胞生長。經過多年的臨床應用，溴隱亭治療催乳素瘤已被證明是安全有效的，是有生育要求的非侵襲性催乳素瘤患者首選治療藥物。溴隱亭對泌乳素微腺瘤的控制率可達到80%～90%，對大腺瘤的控制率可達70%[5]。2006年國際垂體學會催乳素瘤診斷與治療指南推薦溴隱亭為催乳素瘤患者的首選方式，特別是針對年輕女性患者。吳哲褒等[6]認為對于侵襲性巨大泌乳素腺瘤首選溴隱亭能夠取得與手術相同甚至更佳的效果。但是，服用溴隱亭無法從根本上消除腫瘤，只能限制其進一步生長。因此，患者需終身服藥，一旦停止則腫瘤會繼續生長。同時，由于長期服用溴隱亭會引起腫瘤內纖維化，使質地變得堅韌從而增加手術切除難度[7]。因此，溴隱亭是否應作為侵襲性泌乳素垂體腺瘤的首選治療仍須進一步研究明確。

1.1.2 卡麥角林 為麥角生物堿衍生物，是一種選擇性D2多巴胺受體激動劑。相比溴隱亭，卡麥角林對泌乳素的控制、排卵周期恢復的效果、對腫瘤的控制率(包括激素水平和腫瘤體積)以及患者的耐受程度等效果都要好[8]。Calao等[5]的研究發現，卡麥角林相比其他類型多巴胺受體激動劑更能控制泌乳素水平，縮小腫瘤體積。因此，關于藥物治療侵襲性泌乳素垂體腺瘤患者的療效上，卡麥角林是DA類藥物中的首選。但該藥尚未被批準用于臨床，服用該藥物費用高，且可能出現影響二尖瓣、主動脈瓣和三尖瓣的心臟瓣膜疾病，導致血液反流。在卡麥角林治療帕金森病時可能出現血液反流，而此時的劑量為治療泌乳素瘤的10倍。因此，臨床出現心臟瓣膜反流的危險性可能與服用劑量相關。

1.2 侵襲性生長激素腺瘤的藥物治療 在功能性垂體腺瘤中，生長激素腺瘤的發病率僅次于泌乳素腺瘤。手術切除生長激素微腺瘤的制約率可達80%以上。但手術對侵襲性生長激素腺瘤的有效控制率卻僅僅在30%左右[9]。高生長激素分泌患者的病死率是正常生長激素水平患者的1.3～3.0倍[8]。所以，雖然手術治療是目前生長激素腺瘤的首選治療方式，但以單純手術方式治療侵襲性生長激素腺瘤是不可取的，須合并化療或放療。藥物的目的是減輕或消除腫瘤的壓迫癥狀、改善因異常激素分泌而出現的癥狀、恢復患者正常的激素水平。目前生長激素腺瘤患者藥物治療生物化學治愈的理想標準是：隨機GH<2.5 μg/L、OGST后GH<1.0 μg/L、年齡及性別調整后IGF-1達正常值范圍。目前主要包括生長激素類似物、多巴胺受體激動劑和生長激素拮抗劑3類。

1.2.1 生長激素類似物(SSA) 生長激素受體(SSTR)包括1～5亞型，正常垂體組織細胞主要表達SSTR-5。生長激素腺瘤在基因轉錄和蛋白質翻譯水平都主要表達SSTR-2和SSTR-5，當SSA與SSTR結合后，激活抑制性G蛋白，抑制腺苷酸環化酶，進而抑制腺垂體的分泌生長激素。有研究對侵襲性生長激素腺瘤術前應用SSA類藥物與直接手術組的術后激素控制情況和手術有效率進行對比，發現術前應用SSA類藥物組明顯優于直接手術組[10]。單次或多次手術不能取得生化緩解的生長激素腺瘤患者，治療應以長效生長激素類似物為主。一般情況較差不能耐受手術，合并嚴重并發癥或侵襲性生長激素腺瘤瘤體較大的患者，應首選生長激素類似物治療[11]。以奧曲肽為例，奧曲肽是治療生長激素腺瘤最常用的生長激素類似物，它主要與腫瘤的SSTR-2相結合，因此患者腫瘤表達SSTR-2數量決定使用該藥的療效。在皮下注射50 μg奧曲肽后，1 h內生長激素分泌即受到抑制，3 h達到最低分泌，維持時間約6～8 h。使用奧曲肽后約71%的患者GH水平降低，93%的患者IGF-1降低，50%～66%的GH水平正常，66%的IGF-1水平正常，約30%的患者治療明顯縮小。包括頭痛在內的諸多癥狀在開始治療后的幾周內得到緩解[12-13]。

1.2.2 多巴胺受體激動劑(DA) 從分子學上看，生長激素腺瘤仍有較多D2多巴胺受體表達，使應用DA治療生長激素腺瘤成為可能。結合Sandret等[14]的分析結果，即卡麥角林使48%的患者GH水平低于2.5 μg/L，使34%的患者IGF-1水平正常。相比生長激素類似物，盡管只對少數患者有效，但其價格低廉，服用方便。因此，DA類藥物對生長激素腺瘤患者尤其適用于同時分泌泌乳素的生長激素腺瘤患者是不可替代的一項選擇。

1.2.3 生長激素拮抗劑(GHRA) 培維索孟因其與生長激素受體(GHR)的結合能力明顯強于GH，破壞GH-GHR 結合后的信號傳導過程，因此它是一種競爭性GH受體拮抗劑。它只能作用于GH受體而減輕高生長激素癥狀，所以它對腫瘤本身的異常生長與生長激素高分泌并沒有抑制作用。目前已有研究表明，97%的患者經過超過12個月的治療后IGF-1可恢復到正常水平[15]；然而未發現生長激素腺瘤體積明顯變化[16]。因此，培維索孟僅作為生長激素腺瘤患者對生長激素類似物抵抗時的替代治療。

1.2.4 聯合治療 生長激素腺瘤患者的藥物治療應明確各類藥物的優缺點，結合患者自身情況，揚長避短，確定個體化治療方案。生長激素腺瘤患者對單藥治療的抵抗或耐藥的增加，使藥物療效大打折扣。Giustina等[17]的研究報告SSA聯合GHRA適用于SSA單一治療無效時。聯合用藥可減少單藥使用的劑量，在降低治療成本的同時一定程度上減少藥物不良反應。DA與GHRA的聯合治療不僅可以減少兩種藥物的使用量，而且DA服用方便且價格較單獨GHRA治療時有所降低[8]。聯合用藥可以彌補生長激素拮抗劑抗腫瘤作用的不足。如前述，GHRA單藥治療時沒有縮小腫瘤體積的作用，而SSA和GHRA聯合治療可以使約19%的生長激素腺瘤患者腫瘤體積縮小[8]。

1.3 侵襲性促腎上腺皮質激素瘤的治療 在功能性垂體腺瘤中，促腎上腺皮質激素腺瘤占5%～10%。手術對ACTH微腺瘤的緩解率可以達到60%～90%，然而腫瘤的復發會使手術的有效性下降至25%，在侵襲性ACTH腺瘤中有效率會更低[18]。目前ACTH腺瘤藥物治療原則是，手術治療失敗、復發或者無法耐受外科手術者可采用藥物治療。目前用于促腎上腺皮質激素瘤的藥物主要是生長激素類似物和抑制腎上腺皮質激素生成類藥物。

1.3.1 生長激素類似物(SSA) 該類藥物主要是指帕瑞肽，在促腎上腺皮質激素腺瘤中，能與SSTR-2和SSTR-5結合，激活抑制性G蛋白，從而抑制腺苷酸環化酶，抑制ACTH的分泌，因此可降低患者ACTH及皮質醇水平，明顯改善患者的血壓、體質量、體質量指數與膽固醇代謝。多項臨床研究表明帕瑞肽對促腎上腺皮質激素腺瘤具有較好的療效， 耐受性較好，嚴重不良反應較少。Boscaro等[19]的研究發現，在帕瑞肽治療之后，76%的患者的尿游離皮質醇(UFC)和血ACTH 有顯著的下降，其中17%患者的尿游離皮質醇達到了正常水平，還觀察到體質量和舒張壓的顯著下降。因此，帕瑞肽可能是治療侵襲性促腎上腺皮質激素腺瘤比較理想的藥物。

1.3.2 酮康唑 是臨床上常用的抗真菌藥物，已有研究表明大劑量的酮康唑可阻斷腎上腺皮質激素的合成。它能使75%的患者尿游離皮質醇和17-羥皮質激素水平正常。另外，使放療后高皮質醇激素血癥降低的作用已被證實[20]。但其可逆性氨基轉移酶升高、嚴重肝中毒等副作用大，故不建議長期使用。

1.3.3 美替拉酮 主要是通過抑制11-β-羥化酶(參與皮質醇合成的最后階段)來控制促腎上腺皮質激素瘤患者高皮質醇血癥。可單獨使用，也可聯合其他藥物使用，可使75%的患者血漿皮質醇水平恢復正常。

1.4 侵襲性促甲狀腺激素腺瘤的治療 侵襲性促甲狀腺激素腺瘤患者在臨床上很少見，約占垂體瘤的2%。經鼻蝶手術是傳統的一線治療方法。因此目前有關藥物治療促甲狀腺激素腺瘤的報告較少，有少數研究支持多巴胺受體激動劑和生長激素類似物治療有效，但僅用于術后甲狀腺激素異常或者腫瘤殘余者。Beck-Peccoz等[21]的研究發現，在術后未能全切的患者服用SSA類藥物使約95%的患者甲狀腺激素恢復到正常水平，42%的患者瘤體縮小。

2 侵襲性垂體腺瘤的化療

替莫唑胺(TMZ)作為目前治療惡性膠質瘤的一線化療藥物，隨著近年來關于替莫唑胺治療侵襲性垂體腺瘤的報告越來越多，也取得了一定的療效。TMZ是一種含有咪唑四嗪環的二代烷化劑類抗腫瘤藥物，它本身并沒有抗腫瘤活性，必須經口服、轉化、水解后才能成為有抗腫瘤活性的代謝物。TMZ主要通過DNA復制過程中誘導堿基錯配，從而誘發腫瘤細胞凋亡。同時，替莫唑胺具有易通過血腦屏障的特性，可抑制細胞周期各期的腫瘤細胞生長，具有廣譜抗腫瘤作用。因此它不僅適用于惡性膠質瘤，而且對治療侵襲性垂體腺瘤也是一種極有潛力的藥物。Sheehan等[22]用垂體瘤細胞系進行TMZ抑制細胞增殖及減少激素分泌試驗發現TMZ治療侵襲性垂體瘤是有效的。 Kovacs等[23]通過組織學、免疫組化及電子顯微鏡等方法對經TMZ治療的腫瘤標本及未經TMZ 治療的腫瘤標本進行對比研究發現TMZ治療難治性垂體瘤及垂體癌有效。在2004年Fadul等首先報告了替莫唑胺治療合并骨轉移的侵襲性泌乳素腺瘤和合并轉移的侵襲性非功能性腺瘤的研究，結果發現在臨床癥狀顯著改善的同時，腫瘤體積也明顯縮小[24]。結合目前已公布的臨床研究數據，替莫唑胺可用于以下3種類型患者：(1)對溴隱亭或卡麥角林抵抗或者經手術和放療后復發的泌乳素患者；(2)經手術和放射治療失敗的促腎上腺皮質激素腺瘤患者，尤其是克魯克細胞腺瘤和Nelson綜合征患者；(3)經多次手術和放射治療后腺瘤再生長或者復發的無功能性垂體腺瘤患者。目前關于TMZ治療侵襲性垂體腺瘤在國內外只有少數病例或個案報告，研究結果喜憂參半。因此目前無法從統計學上得出TMZ是否對各類型的侵襲性垂體腺瘤安全有效。目前研究尚不清楚患者長期服用TMZ后的反應，或者在停止TMZ治療后患者病情是否能穩定，甚至出現部分患者對TMZ耐受而復發的病例。同時，目前治療方案大多采用膠質瘤的化療方案，該方案是否適用于侵襲性垂體腺瘤患者仍有待進一步研究。因此，雖然TMZ為侵襲性垂體腺瘤特別是對手術、放療和常規藥物治療無效者開辟了一條新的途徑，但是國內外普遍將其當成治療難治性垂體瘤和垂體癌的一種挽救式的治療方法，關于TMZ的療效尚缺乏大樣本隨機病例對照研究和隨訪研究。

3 多肽受體靶向放射性核素治療(PRRT)

基于在正電子發射型計算機斷層顯像(PET)上觀察到正常垂體組織和垂體腺瘤組織對放射性核素標記的生長激素類似物大量的攝入，現已把多肽受體靶向放射性核素治療(PRRT)視為侵襲性垂體腺瘤的潛在治療方案之一。利用未標記的生長抑素類似物治療垂體腺瘤的研究發現，它們可改善患者臨床癥狀，使患者血液中內分泌情況正常化，但縮小腫瘤體積的作用較為受限。PRRT已在神經內分泌腫瘤的應用中取得成功，尤其是用于不能手術治療或有遠處轉移的胃、腸和胰腺等神經內分泌腫瘤患者。Baldari等[25]報告1例對常規治療耐藥的巨型垂體泌乳素腺瘤患者，在復發后經1個療程放射性銦標記的奧曲肽治療后腫瘤縮小，臨床癥狀明顯改善。同時，Maclean等[26]報告1例經放射性镥標記的生長激素類似物治療后典型非功能性侵襲性垂體腺瘤患者癥狀明顯改善并長期控制。目前應用PRRT治療侵襲性垂體腺瘤的經驗是有限的，還需更大規模的前瞻性研究和毒性評估等來評價這個潛在治療方法的有效性和安全性。

4 分子靶向治療

新型靶向治療藥物包括哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mTOR抑制劑)、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑和抗血管內皮生長因子(抗VEGF藥物)等。現有研究證實mTOR抑制劑依維莫司能干擾非功能垂體腺瘤體外培養株的細胞活性[27]。同時，Ortiz等[28]報告1例侵襲性促腎上腺皮質激素細胞腺瘤患者經26個月的抗VEGF藥物貝伐單抗治療后病情得到長期控制。既往對表皮生長因子及表皮生長因子受體的前期研究推動了有關使用酪氨酸激酶抑制劑的研究，尤其是表皮生長因子受體抑制劑，如吉非替尼的研究。吉非替尼作為靶向治療藥物，在體外的侵襲性促腎上腺皮質激素瘤實驗中被證實是很有潛力的[29]。除此之外，還有一些有前景的外科技術，如卡莫司汀植入膜劑治療侵襲性垂體腺瘤的患者，多數患者病情表現為穩定甚至好轉[30]。分子靶向治療為目前沿用非侵襲性垂體腺瘤的常規藥物治療侵襲性垂體腺瘤的尷尬局面提供了新的可能，但目前此類研究的安全有效性尚未得到大量臨床試驗證實。

5 結 語

綜上所述，目前各類型侵襲性垂體腺瘤首選手術治療。對于侵襲性泌乳素腺瘤，多巴胺受體激動劑是否為首選治療方法仍有待進一步研究。藥物治療可作為手術未能徹底改善高分泌激素狀態的二線治療。目前治療侵襲性垂體腺瘤的藥物多是沿用非侵襲性垂體腺瘤的常規藥物，并未在臨床上取得較大的突破。雖然替莫唑胺、PRRT以及分子靶向治療藥物治療侵襲性垂體腺瘤取得了一定的研究成果，但其療效與安全性仍有待進一步研究明確。

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