ATM基因與胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)病及放療增敏研究進(jìn)展

劉顯榮，盧先州

(南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院肝膽外科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是胰腺惡性腫瘤中最常見(jiàn)的病理類型，占胰腺癌病理分型的80%以上，是歐美國(guó)家死亡率排名第四的癌癥，總體5年存活率在4%左右[1-2]。PDAC的發(fā)病機(jī)理極其復(fù)雜，涉及眾多基因及蛋白的參與，深入探究影響其發(fā)病與進(jìn)展的基因和信號(hào)通路，對(duì)PDAC的預(yù)防、早期診斷和治療具有積極意義。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變基因(ataxia-telangiectasia mutated gene， ATM)是重要的參與DNA損傷反應(yīng)修復(fù)的基因，在維護(hù)正常DNA的完整性和穩(wěn)定性方面起著重要作用，是重要的抑癌基因，其是否在PDAC的發(fā)病中同樣起到重要作用，亦是眾多學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)，他們?cè)噲D找到有力的證據(jù)將ATM與PDAC聯(lián)系起來(lái)。現(xiàn)圍繞ATM基因與PDAC的發(fā)病及放療增敏的研究進(jìn)展作綜述如下。

1 ATM基因概述

ATM基因是由Savitsky等[3]在1995年首次發(fā)現(xiàn)并命名的。它是機(jī)體重要的促修復(fù)基因，廣泛存在于機(jī)體組織細(xì)胞中，正常健康個(gè)體以野生型為主，其編碼產(chǎn)物ATM蛋白激酶分布于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，以細(xì)胞核為主，通常情況下，ATM蛋白激酶以無(wú)活性的二聚體形式存在，解離后方具有生物學(xué)活性[4]。ATM蛋白激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，最初觀察到的功能是其在DNA損傷反應(yīng)中的作用，當(dāng)細(xì)胞DNA雙鏈?zhǔn)茌椛涞葥p傷破壞后，可誘導(dǎo)絲氨酸1981位點(diǎn) (ser-1981)的快速自動(dòng)磷酸化，引起二聚體解離并引發(fā)細(xì)胞ATM激酶活性[5-6]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，ATM蛋白激酶具有更廣泛的整合和指導(dǎo)各種信號(hào)傳導(dǎo)并維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的功能，這些功能包括調(diào)節(jié)染色質(zhì)重構(gòu)、氧化應(yīng)激和多種組織中的細(xì)胞代謝。近年來(lái)越來(lái)越多的研究證明，ATM激酶是各種基因毒(genotoxins)如化療藥物及放射線所致DNA損傷生物學(xué)反應(yīng)中同時(shí)起諸多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主導(dǎo)激酶(hieratical kinase)，這也是ATM倍受關(guān)注的最重要原因[9]。

細(xì)胞周期中發(fā)生DNA損傷后，ATM蛋白激酶通過(guò)磷酸化的方式而活化，并通過(guò)一系列蛋白底物如Chk2、p53、Nbs1和p38MAPK等而參與細(xì)胞周期的調(diào)控；在細(xì)胞周期的不同時(shí)期或不同應(yīng)激條件下，ATM蛋白激酶作用于相應(yīng)的效應(yīng)底物而組成了不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，主要包括p53通路 (Mdm2-P53、P21通路)、ATM-H2AX組蛋白信號(hào)通路、ATM-Chk2-Cdc25信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、ATM-Nbs1-Smc1/3信號(hào)通路、ATM-p38MAPK-MK信號(hào)通路等[10]。

2 ATM基因相關(guān)通路與胰腺腫瘤

ATM是DNA損傷反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)劑，起著抗癌屏障的作用，當(dāng)ATM基因缺失或沉默表達(dá)時(shí)，DNA損傷將得不到及時(shí)的修復(fù)，使受損的DNA雙鏈通過(guò)復(fù)制而傳遞給子代，增加基因組不穩(wěn)定性，并可促進(jìn)腺泡至導(dǎo)管再編程(ADR)和腫瘤性病變形成，從而使惡性腫瘤的易感性大大提高[11]。既往的研究已經(jīng)證實(shí)ATM基因的缺失或變異與乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、口咽癌的發(fā)病相關(guān)[12]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ATM基因在胰腺癌的發(fā)病中同樣扮演著重要的角色。

Roberts等[13]新一代全基因測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，遺傳性的ATM突變?cè)诩易逍砸认侔┮赘行灾邪l(fā)揮重要作用，并首次將ATM基因添加到了PDAC易感基因列表當(dāng)中。Drosos等[14]研究者對(duì)Kras G12D誘導(dǎo)的小鼠胰腺導(dǎo)管內(nèi)瘤樣變(PanIN)形成的初步分析揭示，與無(wú)ATM基因缺失的小鼠相比，在攜帶一個(gè)功能性ATM等位基因或缺乏ATM的胰腺組織中，胰腺癌癌前病變PanIN過(guò)程顯著提前，推斷ATM基因活動(dòng)對(duì)胰腺中的致癌轉(zhuǎn)化構(gòu)成內(nèi)在屏障作用，ATM缺失可能和KrasG12D合作促進(jìn)了小鼠的廣泛轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌。ATM基因不僅與胰腺癌的發(fā)病相關(guān)，其表達(dá)程度與腫瘤的分化、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等亦有重要相關(guān)性。在胰腺癌標(biāo)本中，ATM及其下游基因p53表達(dá)的陽(yáng)性染色率顯著低于同年齡段的對(duì)照組標(biāo)本，腫瘤的分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)浸潤(rùn)程度與ATM和p53的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明ATM除了具有與p53合作修復(fù)細(xì)胞損傷的作用外，ATM缺陷的表達(dá)還可能增加正常胰腺細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力[15]。Kamphues等[16]依據(jù)ATM表達(dá)程度對(duì)PDAC的預(yù)后進(jìn)行分層，發(fā)現(xiàn)Ser1981-ATM完全喪失的患者預(yù)后最差，完全喪失、低表達(dá)及高表達(dá)患者的中值存活時(shí)間分別為10.8個(gè)月、14.3個(gè)月、31.1個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明ATM表達(dá)和激活是PDAC中的標(biāo)準(zhǔn)臨床病理參數(shù)的預(yù)后標(biāo)識(shí)物。而ATM不同的基因型對(duì)胰腺癌的預(yù)后亦存在差異，其中T77C基因型對(duì)胰腺癌患者整體生存率的影響最顯著[17]。ATM基因所參與的信號(hào)傳導(dǎo)通路錯(cuò)綜復(fù)雜，上述研究?jī)H說(shuō)明ATM基因缺失與PDAC的發(fā)病及較差的預(yù)后相關(guān)這一事實(shí)，明確相關(guān)通路在當(dāng)中所發(fā)揮的作用才是其關(guān)鍵點(diǎn)。隨著對(duì)ATM基因研究的深入，大家把關(guān)注焦點(diǎn)聚集在ATM基因?qū)δ[瘤發(fā)生的抑制機(jī)制上，探究ATM基因缺失作為胰腺癌易感因素的分子生物學(xué)機(jī)制。

2.1 SOX9-EMT路徑 Russell等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在ATM基因缺失的小鼠中，腺泡-導(dǎo)管化生/腺泡-導(dǎo)管重編程(ADM/ADR)過(guò)程明顯增強(qiáng)，其機(jī)理是通過(guò)改變TGFb超家族信號(hào)傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的，在形態(tài)完整的腺泡組織及ADM/ADR中，導(dǎo)管轉(zhuǎn)錄因子SOX9基因表達(dá)顯著上調(diào)，SOX9是ADM和ADR的驅(qū)動(dòng)力，并與腺泡結(jié)構(gòu)中的導(dǎo)管編程的癌癥經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)高度相關(guān)，EMT是胚胎發(fā)育過(guò)程中高度豐富的過(guò)程，并對(duì)腫瘤的微環(huán)境存在著深刻影響，與支持腫瘤生長(zhǎng)的生長(zhǎng)因子的分泌和積累相關(guān)；在ATM耗盡的胰腺癌前期病變中，存在著高水平表達(dá)的鋅指蛋白類轉(zhuǎn)錄因子(ZEB1)和其他的EMT標(biāo)識(shí)物，表明管道編程與正在進(jìn)行的EMT存在顯著相關(guān)性。而ZEB1是EMT的始動(dòng)因子，是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和多能干性的標(biāo)識(shí)物，被認(rèn)為是PDAC中死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。在SOX9-EMT路徑中，SOX9基因表達(dá)上調(diào)是關(guān)鍵一環(huán)，而SOX9基因在多種癌癥類型和正常上皮細(xì)胞中是通過(guò)獨(dú)立于p53、ATM、ATR和DNA-PK的途徑主動(dòng)降解的[20]，在ATM基因缺失的胰腺癌組織中觀察到的SOX9基因上調(diào)可能存在另外的途徑。

2.2 ATM-P53-Mdm2-P21WAF/CIPI通路 于觀貞等[15]應(yīng)用組織芯片和免疫組化法研究ATM及相關(guān)通路基因P53、Mdm2和 P21WAF/CIPI等在167例胰腺外分泌性惡性腫瘤和101份癌旁組織以及11例胰腺良性病變中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)與非癌組織相比，癌組織中P53和Mdm2表達(dá)明顯升高，而ATM和P21WAF/CIPI的表達(dá)明顯降低，認(rèn)為P53和Mdm2的過(guò)表達(dá)以及ATM和P21的沉默表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致胰腺癌的形成和進(jìn)展；4種蛋白可能以ATM-P53-Mdm2-P21WAF/CIPI通路的方式促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和腫瘤的形成；聯(lián)合檢測(cè)ATM下游基因如P53和Mdm2的表達(dá)或可用于評(píng)定胰腺癌的惡性程度。同時(shí)在Kim等[21]的研究中亦檢測(cè)到胰腺導(dǎo)管腺癌中ATM和P53的表達(dá)異常，與無(wú)胰腺癌家族史患者相比，有胰腺癌家族史的患者ATM缺失率明顯升高；胰腺癌患者ATM蛋白表達(dá)缺失，但P53仍正常表達(dá)者，在胰腺切除術(shù)后總生存期較差，是降低總生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。眾所周知，ATM-P53通路是重要的促DNA損傷修復(fù)路徑，能促進(jìn)細(xì)胞的修復(fù)及誘導(dǎo)凋亡，與上述結(jié)論相矛盾。ATM-P53-Mdm2-P21WAF/CIPI通路在PDAC組織中存在表達(dá)異常，并與較差的預(yù)后相關(guān)，是否因ATM基因缺失導(dǎo)致，以及在正常胰腺細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中，該通路作為始動(dòng)因素的證據(jù)并不充分。

3 ATM與胰腺癌放射抗性

放射治療是目前對(duì)中晚期胰腺癌的主要治療方法之一，輻射抗性是影響放療效果的重要因素。在電離輻射造成組織細(xì)胞DNA損傷時(shí)，ATM激酶依賴性G2/M檢測(cè)站被激活，從而介導(dǎo)輻射抗性，通過(guò)抑制DNA修復(fù)途徑可使癌細(xì)胞對(duì)輻射的影響更加敏感，而ATM/Chk2和ATR/Chk1途徑是細(xì)胞周期阻滯的主要調(diào)節(jié)劑，通過(guò)選擇性抑制ATM基因可使DNA雙鏈斷裂修復(fù)過(guò)程發(fā)生障礙，從而表現(xiàn)出對(duì)輻射的高度敏感[22-23]。但ATM介導(dǎo)的輻射抗性分子機(jī)制尚缺乏統(tǒng)一機(jī)制，而在胰腺癌的放療抗性機(jī)制與其他的惡性腫瘤是否一致亦無(wú)明確答案。有研究者已經(jīng)證實(shí)ATM/Chk1基因在姜黃素介導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞G2/M周期停滯和凋亡中起到關(guān)鍵作用，以siRNA轉(zhuǎn)染方式沉默ATM基因表達(dá)后，胰腺癌細(xì)胞G2/M周期阻滯率顯著下降[24]。Wang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，ATM信號(hào)傳導(dǎo)通路中的下游信號(hào)分子共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥組相關(guān)基因(ataxia telangiectasia group D complementing gene，ATDC)為電離輻射耐受性的決定性因素，其活化需要MK2激酶催化Ser-550位點(diǎn)的磷酸化，從而導(dǎo)致ATDC與Dvl2的解離[24]。ATDC執(zhí)行兩個(gè)重要但獨(dú)立的功能，它通過(guò)β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號(hào)促進(jìn)增殖并通過(guò)ATM/MK2信號(hào)通路促進(jìn)放射抵抗性。那么在沉默ATM基因后，ATM/MK2信號(hào)通路受阻，ATDC基因無(wú)法解離，胰腺癌細(xì)胞的放射敏感性必將增加。Hennig等[26]在研究APPL蛋白介導(dǎo)的放射抗性的作用機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)，APPL蛋白和ATM激酶在胰腺癌細(xì)胞受輻射后，將第一時(shí)間被激活，成為DNA修復(fù)重要調(diào)節(jié)劑；輻射后被激活的APPL1和ATM之間存在交互作用，APPL蛋白可通過(guò)調(diào)節(jié)ATM表達(dá)從而調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的DNA修復(fù)和放射生存，在APPL敲除介導(dǎo)的放射增敏試驗(yàn)中，觀察到在輻射后ATM磷酸化顯著減少，提示ATM是APPL介導(dǎo)的對(duì)放射敏感性和DNA修復(fù)影響的中心調(diào)節(jié)劑，ATM是APPL介導(dǎo)的放射抗性必不可少的環(huán)節(jié)，APPL蛋白的額外耗盡與單獨(dú)ATM敲除具有同樣的放療增敏效果，表明ATM和APPL蛋白可能是相同信號(hào)傳導(dǎo)軸的一部分。另有研究者發(fā)現(xiàn)Pim-3家族在胰腺癌細(xì)胞的放射抗性中起著重要作用，輻射誘導(dǎo)可誘導(dǎo)Pim-3過(guò)表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)PDAC放射抗性；其機(jī)理是阻止γ-H2AX焦點(diǎn)的形成，并增加ATM基因磷酸化表達(dá)，進(jìn)而激活Chk1和p53；Pim-3與ATM之間存在相互作用并增加ATM的磷酸化，敲除胰腺癌細(xì)胞中ATM可逆轉(zhuǎn)Pim-3對(duì)輻射的保護(hù)作用[27]。趙晶等[28]研究吉西他濱用于體外對(duì)胰腺癌細(xì)胞的放療增敏作用時(shí)亦發(fā)現(xiàn)，與空白對(duì)照組、單純照射組、吉西他濱組比較，聯(lián)合吉西他濱及放療組ATM蛋白的表達(dá)明顯降低(21.8%)，而胰腺癌細(xì)胞的克隆形成能力，即增殖能力顯著降低，表明ATM基因是放療增敏的潛在靶點(diǎn)，但并未從分子生物學(xué)層面來(lái)闡明其作用機(jī)理。

特異性抑制腫瘤細(xì)胞ATM基因表達(dá)是胰腺癌放療增敏的先決條件。目前ATM的抑制劑正在積極開(kāi)發(fā)用于治療各種癌癥，如咖啡因、甲基黃嘌呤生物堿、KU-55933及其類似物、AZD0156等[29，23]，這些藥物在體外或動(dòng)物試驗(yàn)中確能起到較好的抑制ATM基因作用，但均存在一些問(wèn)題亟待解決，臨床應(yīng)用受到一定限制。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

綜上所述，ATM基因的沉默是PDAC發(fā)病的高危因素，并與較差的腫瘤分化程度、浸潤(rùn)、生存期相關(guān)，其主要機(jī)理是圍繞DNA損傷反應(yīng)發(fā)生的，涉及多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在胰腺癌的治療中，ATM基因有望成為胰腺癌治療的靶基因，通過(guò)抑制ATM基因能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，從而提高中晚期胰腺癌的治療效果，改善患者預(yù)后，其機(jī)理亦與ATM基因介導(dǎo)的DDR的修復(fù)相關(guān)。然而惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多基因、多通路的過(guò)程，進(jìn)一步研究胰腺癌中ATM通路中上下游基因的變化與功能，以及其他通路的變化情況，尤其是作為始動(dòng)因素方面的研究，可能會(huì)更好地闡明PDAC的發(fā)病機(jī)理和解釋其惡性行為。雖然多項(xiàng)研究均表明ATM基因與胰腺導(dǎo)管腺癌的密切關(guān)系，但其分子生物學(xué)層面的機(jī)理并不明確，現(xiàn)在研究多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。而通過(guò)抑制ATM基因來(lái)提高胰腺癌放療的療效亦局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)，尚無(wú)理想的ATM抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。另一方面，在放療增敏時(shí)，胰腺癌組織ATM基因抑制后，勢(shì)必影響正常胰腺組織的ATM基因表達(dá)而對(duì)放射線的敏感性增加，如何在對(duì)腫瘤組織增敏的同時(shí)保護(hù)正常組織亦是需要研究的課題。

[1]FRAKES J M， STROM T， SPRINGETT G M， et al. Resected pancreatic cancer outcomes in the elderly[J]. J Geriatr Oncol， 2015， 6(2)： 127-132.

[2]POURHOSEINGHOLI M A， VAHEDI M， BAGHESTANI A R. Burden of gastrointestinal cancer in Asia； an overview[J]. Gastroenterology and Hepatology from Bed to Bench， 2015， 8(1)： 19-27.

[3]SAVITSKY K， BAR-SHIRA A， GILAD S， et al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase[J]. Science， 1995， 268(5218)： 1749-1753.

[4]衛(wèi)佳，吳楠，孫海明，等.ATM信號(hào)通路與腫瘤的發(fā)展及治療[J].國(guó)際遺傳學(xué)雜志，2016，39(2)：90-95.

[5]BAKKENIST C J， KASTAN M B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation[J]. Nature， 2003， 421(6922)： 499-506.

[6]MATSUOKA S， BALLIF B A， SMOGORZEWSKA A， et al. ATM and ATR substrate analysis reveals extensive protein networks responsive to DNA damage[J]. Science， 2007， 316(5828)： 1160-1166.

[7]MU J J， WANG Y， LUO H， et al. A proteomic analysis of ataxia telangiectasia-mutated (ATM)/ATM-Rad3-related (ATR) substrates identifies the ubiquitin-proteasome system as a regulator for DNA damage checkpoints[J]. J Biol Chem， 2007， 282(24)： 17330-17334.

[8]MORRISON C， SONODA E， TAKAO N， et al. The controlling role of ATM in homologous recombinational repair of DNA damage[J]. EMBO J， 2000， 19(3)： 463-471.

[9]宋宜，孟祥兵，梅柱中，等.DNA損傷生物學(xué)反應(yīng)中ATM對(duì)p21WAF1/CIP1蛋白的直接磷酸化[J].中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2002，18(3)：277-281.

[10]劉小群.ATM與腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國(guó)癌癥雜志，2011，12(12)：973-977.

[11]BARTKOVA J， HOREJSZ， KOED K， et al. DNA damage response as a candidate anti-cancer barrier in early human tumorigenesis[J]. Nature， 2005， 434(735)： 864-870.

[12]CHOI M， KIPPS T， KURZROCK R. ATM mutations in cancer： therapeutic implications[J]. Mol CancerTher， 2016， 15(8)： 1781-1791.

[13]ROBERTS N J， JIAO Y， YU J， et al. ATM mutations in patients with hereditary pancreatic cancer[J]. Cancer Discov， 2012， 2(1)： 41-46.

[14]DROSOS Y， ROYS K， KULIYEV E， et al. Abstract a06： ATM loss and KrasG12D cooperate to promote widely metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma in mice[J]. Cancer Res， 2015， 75(13 Supplement)： A06-A06.

[15]YU G Z， ZHU M H， CHEN Y， et al. Expression and clinical significance of P53 pathway-associated proteins in pancreatic carcinoma[J]. Ai Zheng， 2005， 24(11)： 1398-1403.

[16]KAMPHUES C， BOVA R， BAHRA M， et al. Ataxia-telangiectasia-mutated protein kinase levels stratify patients with pancreatic adenocarcinoma into prognostic subgroups with loss being a strong indicator of poor survival[J]. Pancreas， 2015， 44(2)： 296-301.

[17]LI D， FRAZIER M， EVANS D B， et al. Single nucleotide polymorphisms of RecQ1， RAD54L， and ATM genes are associated with reduced survival of pancreatic cancer[J]. J Clin Oncol， 2006， 24(11)： 1720-1728.

[18]RUSSELL R， PERKHOFER L， LIEBAU S， et al. Loss of ATM accelerates pancreatic cancer formation and epithelial-mesenchymal transition[J]. Nat Commun， 2015， 6(6)： 7677.

[19]WELLNER U， SCHUBERT J， BURK U C， et al. The EMT-activator ZEB1 promotes tumorigenicity by repressing stemness-inhibiting microRNAs[J]. Nat Cell Biol， 2009， 11(12)： 1487-1495.

[20]HONG X， LIU W， SONG R， et al. SOX9 is targeted for proteasomal degradation by the E3 ligase FBW7 in response to DNA damage[J]. Nucleic Acids Res， 2016， 44(18)： 8855-8869.

[21]KIM H， SAKA B， KNIGHT S， et al. Having pancreatic cancer with tumoral loss of ATM and normal TP53 protein expression is associated with a poorer prognosis[J]. Clin Cancer Res， 2014， 20(7)： 1865-1872.

[22]李革.ATM基因與大腸癌放射敏感性關(guān)系的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2012，20(25)：2337-2340.

[23]YANG S H， KUO T C， WU H， et al. Perspectives on the combination of radiotherapy and targeted therapy with DNA repair inhibitors in the treatment of pancreatic cancer[J]. World Journal of Gastroenterology， 2016， 22(32)： 7275-7288.

[24]SAHU R P， BATRA S， SRIVASTAVA S K. Activation of ATM/Chk1 by curcumin causes cell cycle arrest and apoptosis in human pancreatic cancer cells[J]. Br J Cancer， 2009， 100(9)： 1425-1433.

[25]WANG L， YANG H， PALMBOS P L， et al. ATDC/TRIM29 phosphorylation by ATM/MAPKAP kinase 2 mediates radioresistance in pancreatic cancer cells[J]. Cancer Res， 2014， 74(6)： 1778-1788.

[26]HENNIG J， MCSHANE M P， CORDES N， et al. APPL proteins modulate DNA repair and radiation survival of pancreatic carcinoma cells by regulating ATM[J]. Cell Death Dis， 2014， 5(4)： e1199.

[27]CHEN X Y， WANG Z， LI B， et al. Pim-3 contributes to radioresistance through regulation of the cell cycle and DNA damage repair in pancreatic cancer cells[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2016， 473(1)： 296-302.

[28]趙晶，韓蘇夏.吉西他濱對(duì)放射相關(guān)DNA損傷修復(fù)的影響[J].西部醫(yī)學(xué)，2014，26(9)：1109-1112.

[29]HICKSON I， ZHAO Y， RICHARDSON C J， et al. Identification and characterization of a novel and specific inhibitor of the ataxia-telangiectasia mutated kinase ATM[J]. Cancer Res， 2004， 64(24)： 9152-9159.