嘌呤能系統在精神疾病中的研究進展

盧 喆

任何原因導致的神經遞質系統功能改變以及與其他系統相互關系的不平衡都可能表現出精神活動的異常。除了公認的單胺類神經遞質、谷氨酸/γ-氨基丁酸神經遞質系統之外，嘌呤能系統也是一種重要的神經遞質系統，參與了精神疾病的發生和發展[1]：腺苷與腺苷受體(P1受體)結合后，IP3、cAMP、Ca2+等第二信使水平發生改變，調節了神經遞質或神經肽的釋放；ATP受體(P2受體)分為P2X和P2Y兩大類，ATP與P2X受體結合后，通過配體門控離子通道(Na、K和Ca)調節快速反應，ATP與P2Y受體結合后，則通過G蛋白激活第二信使系統，從而調節多種神經遞質和激素的釋放。

1 嘌呤能系統

早在20世紀70年代，就有證據表明ATP和相關核苷酸可以作為神經遞質，ATP水解產生的二磷酸腺苷(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和腺苷(ADO)也參與了細胞間的信號傳導。這些核苷酸的功能受一組酶的調節，包括外核苷三磷酸二磷酸水解酶(E-NTPDases)、核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)、堿性磷酸酶(ALP)和外蛋白-5-核苷酸酶(e5NT或CD73)，這些酶催化完整的核苷酸分解產生ADO。除此之外，ADO也可以由S-腺苷高半胱氨酸(SAH)的裂解產生。神經末梢的轉運蛋白可以吸收ADO，并通過腺苷脫氨酶和黃嘌呤氧化酶(XO)產生下游產物尿酸(UA)，UA水平的升高加速了嘌呤能轉化并減少了腺苷能傳遞。UA等產物作用于突觸前和突觸后神經元以及膠質細胞膜中的特異性受體(嘌呤能受體)，可以影響其他神經遞質的活性，包括多巴胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸和5-羥色胺，這些遞質都參與了精神疾病的病理生理過程。除此之外，嘌呤能系統也是中樞神經系統與外部系統(如免疫系統、血管系統和神經系統)之間的聯系。

嘌呤能受體根據其生化和藥理學特性，可以分為P1和P2受體。P1受體是代謝型受體，對ADO敏感，可細分為A1、A2A、A2B和A3受體，分布在多個腦區域中，包括前腦、紋狀體、基底神經節以及多巴胺能和谷氨酸能神經元。除A2B受體之外，A1、A2A和A3受體對其配體具有高親和力。A1和A3受體的激活能夠抑制cAMP的產生，與之相反，A2A和A2B受體激活則刺激cAMP的產生。由腺嘌呤核苷酸分解代謝形成的ADO優先激活A2A受體，而由特定核苷轉運蛋白釋放的ADO則激活A1受體。P2受體分為P2X和P2Y受體，可以被核苷二磷酸和三磷酸(ATP、ADP、UTP、UDP或UDP-葡萄糖)激活。P2X受體是ATP門控離子通道受體，包含七個受體亞基(P2X1-P2X7)。P2Y受體是代謝型受體，可以分為P2Y 1、2、4、6、11、12、13和14亞型，它們在接受ATP、ADP、UTP和UDP-葡萄糖的刺激時的激動特性不同。

嘌呤能系統參與神經發育和精神疾病的病理生理過程，如細胞增殖分化和神經元-膠質細胞的炎癥等。P1受體能夠調節突觸的可塑性和神經遞質釋放，P2受體則與胚胎神經發育密切相關，任何嘌呤能系統功能的紊亂都可能導致精神疾病的發生[2]。

2 嘌呤能系統與精神分裂癥

ADO在谷氨酸能和多巴胺能的信號傳遞中起到了調節作用，正因為如此，ADO被視為是一種參與精神分裂癥(Schizophrenia，SCH)病理生理機制的重要神經遞質[3]。A1受體的激活抑制了谷氨酸和多巴胺的釋放，同時減少了NMDA受體誘導的離子電流，與之相反，A2A受體的激活誘導了紋狀體和皮質區谷氨酸的釋放，多巴胺D2受體的激活則能夠降低谷氨酸釋放，這三種受體互相聚合可形成A2A / D2或A1 / A2A二聚體。由于ADO對A1受體具有更高的親和力，而且A2A受體的活化降低了A1受體對激動劑的親和力，其中低或高的ADO濃度分別抑制或促進谷氨酸釋放，因此A1 / A2A異聚體的出現可能是一種轉換機制[4]。

A2A受體缺陷的小鼠在解剖學(腦室擴大)以及行為的改變(驚嚇習慣的減少和前脈沖抑制)與SCH患者相似[5]。通過藥物抑制ADO激酶，ADO水平升高，可以使SCH動物模型的精神病性癥狀改善；在過度表達ADO激酶小鼠的紋狀體中移植ADO釋放細胞，可以使其恢復對苯丙胺的運動反應性，當ADO釋放細胞移植到海馬體內時，則可以逆轉認知功能的損害[6]。此外，與健康人群相比，SCH患者死后，其紋狀體中的外核苷酸酶活性降低及ADO水平降低[7]。雖然這些關于ADO受體表達的數據提示SCH患者的ADO功能降低，但對此還應該持懷疑態度，因為在約50%的SCH患者中并未觀察到A2A受體表達的減少，提示這種狀態可能僅存在于SCH患者的某種亞型中[8]。據此，可以提出一種假設，就是SCH的發病可能是由A1受體和A2A受體活性之間的不平衡引起的。有研究表明，SCH患者的紋狀體中A2A受體蛋白和mRNA的表達降低，而A1受體的表達沒有發生改變[8]。然而也有研究指出，在一些SCH患者中觀察到A2A受體表達的上調，這可能提示，不同患者間ADO功能減退的補償和適應機制或對抗精神病藥物治療的反應不同[9]。腺苷脫氨酶(ADA)22G/A基因型的活性低于G/G基因型，其表達可能與較高的ADO濃度有關，有研究發現SCH患者的這種基因多態性頻率顯著降低[10]。盡管ADO參與SCH病理生理機制的研究越來越多，但這些證據還不足以證實A2A受體多態性是SCH的危險因素，但A1受體和ADA的遺傳變異是可能的SCH候選標志物。

研究表明，丙氯拉嗪和三氟拉嗪對人體P2X7受體活性起到了變構和負調節的作用，據此，可以推測抗精神病藥能夠通過抑制P2X7受體來起到治療效果[11]。在動物研究中也得出了類似的結果，通過藥物阻斷和遺傳沉默P2X7受體，可以減輕SCH動物模型中的SCH樣行為，這些數據提示P2X7受體可能參與調節SCH的癥狀[12]，然而，編碼P2X7受體基因多態性卻與SCH的發生無關[13]。

嘌呤能系統為SCH的治療提供了一個新的方向，一項開放式臨床試驗表明，氟哌啶醇聯合雙嘧達莫(一種ADO攝取抑制劑，增加突觸間隙中ADO濃度)治療的患者與單用氟哌啶醇治療的患者相比，聯合用藥組患者的陽性癥狀有較大改善[14]。另一項聯合別嘌呤醇(ADO代謝降解抑制劑)治療難治性陽性癥狀患者的研究也獲得了類似的結果[15]。但是，當雙嘧達莫或別嘌呤醇單一用藥時，均未對SCH患者起到治療作用[16，17]。

3 嘌呤能系統與雙相障礙

在中樞神經系統中，ADO通過谷氨酸能系統在興奮性神經元和神經膠質的相互作用中起重要作用，用于治療雙相障礙(Bipolar Disorder，BD)的鋰鹽直接靶向腺苷能系統，抑制了外核苷酸酶活性，阻止了ADO的積累[18]。A2A受體與BD的部分癥狀相關，拮抗A2A受體和敲除A2A受體分別增加了運動動機和目標導向行為[19]，此外，A2A受體拮抗作用與咖啡因的喚醒作用相關，但是A2A受體敲除所產生的效應是大腦區域特異性的，紋狀體中A2A受體敲除影響了習慣的形成和精神運動活動的增加，而紋狀體外或前腦中A2A敲除時表現為活動減少。在動物模型中，A2A受體激動降低了苯丙胺誘導的運動活動和行為不安，相反，A2A拮抗作用既增加了小鼠的運動行為，也克服了多巴胺受體拮抗誘導的運動活動減少[19]。

嘌呤能系統的調節與嚴重的情緒變化有關，已經在BD的個體中發現遺傳表達以及外周和中央生物標志物的改變。有遺傳學研究也已經顯示了BD中的嘌呤能靶點，例如，有研究發現編碼線粒體DNA的SNP與BD診斷以及BD受試者的腦pH相關[20]。在分子水平上，研究顯示，躁狂患者的cAMP，蛋白激酶C(PKC)和細胞內鈣水平存在改變，這一發現證實了BD中ADO受體下游信號傳導功能失調[21]。此外UA也涉及了BD的病理生理學，特別是沖動性和興奮尋求行為，UA水平也與特定的性狀特征相關，包括驅動和去抑制，這兩者在躁狂發作中都很常見[22]。在急性躁狂發作中可以觀察到UA水平升高，表明嘌呤能轉化增加，且外周UA水平與中心水平呈正相關[23]。在不同研究中，這些標志物的水平與癥狀嚴重程度和躁狂癥狀的改善呈正相關[24]，但至少有一項研究并未得到陽性結果[25]。近期一項薈萃分析證實了BD患者的UA水平高于健康對照組，且BD患者的UA水平顯著高于抑郁障礙(Major Depressive Disorder，MDD)患者，相關的回歸分析指出，年齡和性別的變化可能會減輕BD受試者和MDD受試者的UA差異；不同雙相期的比較顯示，與抑郁期的受試者相比，躁狂或混合發作期的受試者的UA水平增加，但是這種差異很小，相關的敏感性分析表明這種差異可能是因為研究間的異質性所致；此外，雙相緩解階段的受試者和躁狂或抑郁階段的受試者之間并沒有發現明顯差異；這些結果提示UA作為雙相情感障礙狀態標志物的證據是弱的[26]。

嘌呤能系統為BD提供了一系列潛在的治療靶點，并且針對嘌呤能系統的藥物制劑的臨床試驗已經有了陽性結果，最近的研究結果強調了別嘌呤醇治療BD的臨床潛力。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，與雙嘧達莫組和安慰劑組相比，別嘌呤醇(600 mg/d)合并鋰鹽組顯著減輕了BD患者的躁狂癥狀[27]。使用別嘌呤醇(300 mg/d)作為鋰鹽和氟哌啶醇的佐劑的類似試驗也顯示出類似的結果[28]。但有一項研究發現，在經歷急性躁狂發作的BD患者中，別嘌呤醇組(較低劑量，300 mg/d)和安慰劑組之間沒有顯著差異，然而，這項研究并沒有排除各種情緒穩定劑和抗精神病藥的影響[29]。一項4周、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，與安慰劑相比，使用別嘌呤醇(300 mg/d)作為丙戊酸鹽的附加治療，顯示出顯著的抗躁狂作用，這與之前的研究結果相呼應，該研究還發現了較低的UA水平與終點癥狀改善相關[30]。最近對腺苷調節劑與安慰劑對照試驗的系統評價和薈萃分析也支持這些藥物作為雙相躁狂的輔助藥物，特別是別嘌呤醇[31]。

4 嘌呤能系統與抑郁障礙

MDD是由急性或慢性壓力所引起的一種疾病，與下丘腦-垂體-腎上腺軸異常激活所致的糖皮質激素水平改變有關。下丘腦-垂體-腎上腺軸和激素的釋放都受到ADO受體的調節，例如，ADO激活A2受體增加了腎上腺皮質酮的合成，而且拮抗A2受體可以阻斷這一作用。A2A受體過表達促進了皮質酮水平的改變，增強了突觸可塑性和糖皮質激素導致的記憶障礙，這些證據表明A2A受體特異性參與控制下丘腦-垂體-腎上腺軸并且調節糖皮質激素的活動[32]。抑制性A1受體和興奮性A2A受體的激活能夠促進谷氨酸能和單胺能系統的突觸調節功能，并且與突觸可塑性和神經保護作用相關[33]。

神經元A1受體表達增加對轉基因小鼠的抑郁樣行為有急性或慢性的改善，而A1受體敲除的小鼠則表現出相反的效應，表現為抑郁樣行為的增加[34]。慢性不可預測壓力(CUS)模型，是一種MDD的動物模型，與皮質酮水平升高、海馬回路異常、情緒改變以及記憶能力下降有關[35]。在CUS模型中，使用選擇性拮抗劑KW6002阻斷A2A受體和A2A受體的基因缺失對MDD的預防及治療均有效[36]，這表明A2A受體可能是抑郁癥的一種生物標志物。

ATP濃度的輕微失衡便可能導致大腦中廣泛的信號變化，并且可能導致行為改變，在社會壓力誘導的MDD動物模型中，反復社交失敗的動物表現出腦ATP水平降低，通過轉基因阻斷星形膠質細胞釋放ATP可以誘發社交失敗小鼠的抑郁樣行為，在補充ATP后則產生了抗抑郁樣作用(強迫游泳試驗中的不動時間減少)[37]。

P2受體的過度活躍與MDD的發生相關，最近的一項研究表明，P2受體拮抗劑(PPADS)具有一定的抗抑郁和抗焦慮作用[38]。小膠質細胞上的P2X7受體激活能夠促進其釋放與抑郁行為相關的炎癥標志物[39]，P2X7受體拮抗劑則產生了抗抑郁(強迫游泳試驗)和抗焦慮樣作用。除此之外，與野生型動物相比，P2X7受體敲除的小鼠在重復強迫游泳試驗中顯示出較強的恢復能力[40]，這種抗抑郁效果可能與白介素-1β釋放的抑制有關[41]。在基因研究中，P2X7低轉錄與MDD相關，且在自殺者的研究中發現了較低的mRNA表達[42]，一些研究結果將rs2230912(P2X7受體基因，Gln460Arg)多態性與臨床結果聯系起來，然而，這些多態性可能與MDD的嚴重程度相關，而不是與MDD的風險相關[43]，但這些發現均表明P2X7受體基因在MDD的病理生理學中起著潛在的關鍵作用。另一種可能具有治療重要性的受體是P2Y1受體，該受體由星形膠質細胞表達，可以促使星形膠質細胞中的鈣通量改變以及促進突觸前多巴胺和谷氨酸的釋放[44]。

嘌呤能系統生物標志物包括ATP代謝酶(例如XO，ADA和CD73)、黃嘌呤、UA及其代謝產物。早期的研究顯示腦脊液中的嘌呤代謝物次黃嘌呤和黃嘌呤水平與抑郁癥狀相關，較低的黃嘌呤水平與抑郁癥狀相關，這與單胺能系統的激活有關。一項研究發現，與健康受試者相比，MDD受試者的血清ADA和XO水平顯著升高。在該研究中，ADA水平升高與疾病的持續時間呈負相關，且在抗抑郁治療后ADA水平升高，提示ADA水平可能是MDD的生物標志物。此外，XO水平隨著抗抑郁治療而降低，表明MDD中的嘌呤能系統功能失調受到了藥物干預的影響[45]。一項關于治療和未治療MDD患者UA水平的薈萃分析顯示，與健康對照相比，MDD個體的UA水平顯著降低，還指出UA水平受治療狀態的影響，而不是MDD這個診斷，從而提出了UA水平可能是代表MDD的狀態標志物，但這種關聯中涉及到的其他因素的作用以及癥狀嚴重程度和UA水平之間的關系值得進一步研究[46]。

5 總結與展望

綜上所述，嘌呤能系統的各種成分參與了精神疾病的發生發展，可能是一個很有前途的研究領域。該系統下一步的研究重點可能集中在以下幾個方面：(1)嘌呤能信號傳導與其他神經遞質、神經調節劑、神經肽和神經營養因子之間的相互作用關系等更為精細的分子機制需要進一步被闡明；(2)需要探索嘌呤能系統的可靠的外周生物學標志物。盡管研究提示UA水平在不同精神疾病中有差異，但受到較小樣本量以及未能嚴格控制的混雜因素的影響，目前并未得到一致的研究結果；(3)將嘌呤能系統基礎研究所取得的結果轉化為臨床應用，尚需要進一步的探索。