甲巰咪唑與丙硫氧嘧啶相繼致關節炎綜合征1例

余麗梅，吳秀芝，袁 芳，楊興彪，尹兆恒

病例 女，12歲，因“雙側肩關節、膝關節疼痛1 w，呈游走性，累及雙側肘關節、雙側腕關節，不能行走2 d”于2016年7月25日入院。患者2016年6月10日于本院門診診斷為“甲狀腺機能亢進”，給予甲巰咪唑片（德國默克公司；國家批準文號：H20120406）10 mg口服，3 次/d；普萘洛爾片10 mg口服，3次/d。既往：體健，否藥物、食物過敏史，否風濕病、系統性紅斑狼瘡等病史。

入院查體：身高150 cm，體重30 kg，體質量指數（BMI）13.33 kg/m2，體溫 36.7℃，脈搏 99次/min，呼吸 20次/min，血壓110/66 mmHg。輪椅推入科，神志清楚，發育、營養正常，雙眼輕度突出，雙側甲狀腺Ⅱ度腫大，質中，無壓痛，未觸及結節。心率105次/分，律齊，未聞及雜音，四肢關節無紅腫，肌力正常，雙側肩關節及膝關節有壓痛，不能觸碰，大小關節均受累，活動受限，神經系統檢查未見異常。實驗室檢查：甲狀腺功能：T3 3.47ng/ml、T4 167.28 ng/ml、TSH 0.16 uIU/ml、FT3 16.59 Pmol/L、FT4 36.68 Pmol/L、TG 8.60 ng/ml、TG-AB 1.61、TM-AB 2.61 U/ml；WBC 3.86×109/L，NE%64.5%，LYMPH%25.3%，HGB 132 g/L，PLT 307×109/L；ESR 8 mm/h，CRP 5.1 mg/L，PCT 0.6 ng/ml,BUA 282umol/L;RF 7.6 IU/ml，ASO 22 IU/ml；ANCA 陰性； 尿常規無異常；自身免疫相關檢查：抗核抗體(ANA)，胞核均質型，抗組蛋白抗體陽性，余均為陰性。血IgG 17.89 g/L，輕度升高；血IgA、IgM及補體C3、C4正常；腫瘤標記物（-）；甲狀腺彩超示：甲狀腺雙側葉輕度腫大并血流較豐富，考慮甲亢；心電圖：竇性心動過速。

考慮甲巰咪唑致多關節炎綜合征可能性大，立即停用甲巰咪唑片，同時給予雙氯芬酸鈉腸溶片25 mg口服，3次/d。對癥治療2 d，疼痛無緩解，且進行性加重,給予加用甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液20 mg靜滴，1次/d。治療3 d后（2016年7月30日），患者關節疼痛癥狀明顯緩解，停用甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液，調整為甲潑尼龍片12 mg口服，1次/d，維持治療。2016年8月4日患者關節疼痛消失，活動自如，停用雙氯芬酸鈉腸溶片及甲潑尼龍片，繼續觀察3 d未出現異常。醫師建議患者針對甲亢手術治療，但患者家屬拒絕。2016年8月8日將抗甲狀腺藥物調整為丙硫氧嘧啶片（德國赫爾布蘭德醫藥化工司；國家批準文號：H20130868）50 mg口服，3次/d，留院觀察3 d未出現異常，于2016年8月12日帶藥（丙硫氧嘧啶片、普萘洛爾片）出院。

2016年8月24日患者再次出現雙側肩關節、膝關節疼痛，呈進行性加重，于2016年8月25日再次入院。實驗室檢查： 甲狀腺功能：T3 4.42 ng/ml、T4 215.14 ng/ml、TSH 0.03 uIU/ml、FT3 15.96 Pmol/L、FT4 45.26 Pmol/L、TG 8.6 ng/ml、TG-AB 1.71、TM-AB 2.64 U/ml；其余相關檢查均無異常。臨床藥師考慮抗甲狀腺藥物交叉過敏反應，患者關節疼痛由丙硫氧嘧啶引起，建議停用丙硫氧嘧啶，醫師采納藥師建議停用丙硫氧嘧啶，再次對癥處理（方法同前）14 d后（2016年9月7日）患者關節疼痛消失，活動自如，繼續觀察3 d未出現異常，完善相關檢查后予131碘8.0 mCi放射治療出院。至今隨訪2個月，患者未再次使用口服抗甲狀腺藥物，關節炎綜合征未再次發生。

討論 有研究認為，引起兒童關節炎綜合征的原因主要有感染性疾病如化膿性關節炎、感染后反應性關節炎或非感染性疾病如兒童風濕病、白血病、結締組織病等[1]。本例先后兩次入院臨床癥狀及實驗室檢查結果均可排除感染、風濕病、白血病、結締組織病、痛風等自身病理生理狀況導致的關節炎綜合征，且目前尚無甲亢導致患者出現關節炎綜合癥的臨床報道，故可排除患者原有基礎疾病（甲亢）引起患者關節炎綜合征的可能。

本例為12歲女童，服用小劑量甲巰咪唑即出現關節炎綜合征癥狀，大、小關節均有累及，同時伴有多關節疼痛等，與目前文獻報道不盡一致[2-4]。患兒換用丙硫氧嘧啶后，再次發生關節炎綜合征，停用丙硫氧嘧啶后不良反應未再次發生，可確定再次發生的關節炎綜合征由丙硫氧嘧啶引起。翁煥研究認為[5]，丙硫氧嘧啶也會導致關節炎綜合征的發生，且甲巰咪唑（MMI）與丙硫氧嘧啶（PTU）之間存在交叉過敏反應，使用其中一種發生關節炎綜合征后，換用另外一種再次發生關節炎綜合征的概率達50%。目前對抗甲狀腺藥物(ATD)致關節炎綜合征確切的發病機制尚不明確，認為可能為免疫性毒性反應[6]。ATD的嘧啶基團可能引起ANA結構改變，其巰基作為半抗原激活機體自身免疫反應[1]。

關節炎綜合征是ATD一種少見的不良反應，因其發病率低，使臨床醫師對其重視不足，國內文獻只有零星的報道[7-8]，而國外學者早就對其進行過詳細報道。Bajaj等[9]總結了 1965～1996年 Medline和 Embase數據庫收錄的ATD致關節炎綜合征的病例報道，概括為：既往無關節炎病史，在應用ATD治療的兩個月內出現關節疼痛，為陣發、游走性多關節炎，停藥4 w后癥狀多可好轉。這種臨床少見的不良反應，往往不易引起臨床的注意，臨床醫師則應提高對此類少見不良反應的關注。

本例為門診患者，目前臨床針對不良反應關注較多的為住院患者。一方面提示臨床應全面關注藥品不良反應信息，注重實時性、全面性，逐步培養和提高臨床醫務人員捕捉可疑藥品不良反應的意識和能力，密切關注患者用藥前后的變化，及時發現藥物不良反應。另一方面也提示臨床藥師應加強門診患者藥品不良反應的關注度及宣傳度，尤其是對特殊人群如兒童、孕產婦、老年人的關注。對于長期服用抗甲狀腺藥物的患者，藥師在進行用藥教育時，應提醒患者如果出現關節疼痛等不適要及時就醫，爭取早發現、早治療。