精準醫療背景下肝細胞肝癌內科治療研究進展

(1 濟南大學，山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，山東 濟南 250061；2 山東大學附屬山東省腫瘤醫院消化腫瘤科； 3 山東大學附屬山東省腫瘤醫院放療科腹組)

肝細胞肝癌(HCC)是惡性程度很高的腫瘤之一，其發病率和死亡率在世界范圍內居高不下，我國HCC的發病率和死亡率明顯高于發達國家。據國家癌癥中心發布的2014癌癥數據顯示，HCC約占肝癌的90%，其發病率及死亡率在主要惡性腫瘤中分別排第4、2位，其中肝癌負擔男性重于女性。尤其對于青年男性，肝癌已經超過肺癌成為第一位威脅腫瘤，發病群體逐漸低齡化，這主要與長期酗酒、飲食不當或年幼時期是否患有肝炎等因素有關。目前，肝癌已經成為嚴重危害生命健康的公共衛生問題[1-3]。盡管在幾項指南中明確提出了篩查要求，但令人沮喪的是，大多數的HCC病人被診斷時已經處于中晚期階段[4-5]。由于早期HCC癥狀、體征特異性差，從而使診斷尤為困難。目前血清甲胎蛋白(AFP)作為HCC的篩查、腫瘤復發的檢測標志物被廣泛應用。但其靈敏度較差，多達40%的HCC病人的AFP水平正常，而且早期HCC病人中只有10%～20%的AFP水平升高，而CA19-9、γ-GT等指標特異性較差[4]。中國2017版HCC指南已去除AFP作為直徑1～2 cm肝癌的確診證據[6]，目前急需找到靈敏度更高的肝癌腫瘤診斷標志物。早期HCC的治療方法包括肝移植、手術切除、射頻消融、放射治療等[7]。但大多數HCC病人被發現時已處于中晚期且存在不同程度的肝功能損害，限制了全身性治療的選擇。當前內科治療包括化療、分子靶向治療、免疫治療等等，而精準內科治療則主要體現在后兩者。腫瘤的異質性使晚期HCC的治療，尤其是分子靶向治療特別具有挑戰性。需要通過先進的檢測手段和精確的臨床治療有機結合，其理念就是根據不同亞型來制定更為合適的診療措施，同時降低治療所帶來的副作用。迄今為止，僅有4種藥物，即一線索拉非尼、樂伐替尼和二線瑞戈非尼、卡博替尼在Ⅲ期臨床試驗中證明了生存優勢[8-10]。本文就目前HCC的精準內科治療，包括分子靶向治療、免疫治療及腸道菌群應用等幾方面進行綜述。

1 HCC精準內科治療的現狀

HCC被公認為是最耐化療的腫瘤類型之一，直到2007年都沒有系統治療晚期腫瘤病人的推薦藥物，全身化療藥物如多柔比星或奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣方案在臨床試驗中也沒有顯示出生存益處[9,11-12]。目前內科的精準治療主要體現在分子靶向藥物和免疫治療，以及目前在各個領域研究較熱門的腸道菌群應用。分子靶向和免疫治療已經改變了癌癥治療的格局，隨著測序技術的發展，現在已經提出HCC的分子亞型為增殖、非增殖型，并且在多項研究中超過1 500個樣品測序后，確定了HCC的關鍵驅動因素[13]。單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)可對潛在靶點進行精確治療，如高焦點擴增成纖維細胞生長因子(FGF19)或血管內皮生長因子A(VEGFA)等[14]。

1.1 分子靶向治療

多靶點酪氨酸激酶抑制劑的系統治療是一種可以確切治療各種晚期腫瘤的方法。采用新一代測序技術分析基因組揭示了人類HCC腫瘤內和腫瘤間的異質性，并提供了有效抵抗腫瘤細胞的多個靶點。索拉非尼是FDA批準用于晚期HCC標準系統治療的口服多酪氨酸激酶抑制劑[7]。它通過選擇性抑制VEGF受體(VEGFR)、血小板源性生長因子受體(PDG-FR)阻斷腫瘤血管的生成，同時通過阻斷RAF/MEK/ERK信號通路抑制腫瘤細胞增殖。歐洲多中心隨機SHARP研究(Ⅲ期臨床試驗)顯示，索拉非尼治療的晚期HCC病人的中位總生存期從7.9個月延長至10.7個月[10]。FISH分析顯示，攜帶VEGFA擴增的HCC病人對索拉非尼明顯敏感。ARAO等[15]研究顯示，索拉非尼治療組的部分病人腫瘤明顯縮小。最近比較TARE與索拉非尼的Ⅲ期優越性試驗未達到主要終點，兩者治療效果對比還不是很明確[16]。2017年4月FDA批準瑞戈非尼可在索拉非尼治療晚期HCC進展時應用，索拉非尼-瑞戈非尼序貫療法可能對于晚期HCC病人是一個很好的選擇。在多項臨床試驗中，3種系統性藥物在晚期HCC治療中均顯示出生存益處，包括一線治療藥物索拉非尼和樂伐替尼，以及二線治療藥物瑞戈非尼。在2018年1月的美國臨床腫瘤學會消化腫瘤研討會(ASCO GI)中報道，第二、三線治療的第4種靶向藥物——卡博替尼應用于晚期HCC顯示治療效果優于安慰劑，病人總生存期也從8.0個月提高到10.2個月[17]。

1.2 免疫治療

近年來惡性腫瘤的免疫治療，特別是免疫檢查點抑制劑在不同腫瘤中的成功應用，大大提高了研究者對于該類藥物治療HCC的期望值。肝臟免疫微環境的變化與HCC的發病機制有關[18]。腫瘤的形成和發展是由于腫瘤免疫循環中各個環節出現異常，而免疫治療則是修復這些異常。目前正在研究不同的HCC免疫治療模式以期改善腫瘤特異性免疫反應，包括免疫檢查點抑制劑、多種疫苗平臺和細胞因子等[19]。不同免疫檢查點抑制劑藥物在進行臨床試驗中取得了令人欣喜結果，nivolumab(程序性細胞死亡蛋白-1/PD-1免疫檢查點抑制劑)治療HCC病人的客觀有效率為15～20%，中位生存期為16個月，這在其他治療方法治療HCC中是沒有出現過的[20]。治療性腫瘤疫苗主要是針對抗原釋放和呈遞環節，所以腫瘤免疫原性低的病人(腫瘤突變負荷(TMB)低、特異性抗原少、免疫系統難以識別)較適合應用治療性疫苗。疫苗可分為樹突狀細胞(DC)疫苗、腫瘤細胞疫苗(自體、同種異體)、基因疫苗(DNA、RNA、病毒、細菌)和蛋白質或肽疫苗，有研究表明HCC病人在DC疫苗接種后的24周內，12例病人中有9例無腫瘤復發，多數病人在接種DC疫苗后抗腫瘤免疫應答增強，而且抗腫瘤免疫應答在DC疫苗接種后無復發的病人比發生復發的病人增強明顯[21]。當然腫瘤免疫抑制因素還有很多，僅僅糾正抗原識別和呈遞的異常，還不足以改變免疫系統和腫瘤的力量對比，所以治療性腫瘤疫苗用于晚期病人一般要聯合其他免疫療法，如PD-1/PD-L1單抗。目前免疫治療領域正在向新型聯合療法過渡，針對細胞毒性T淋巴細胞蛋白4(CTLA-4)或程序性細胞死亡的PD-L1與TACE聯用目前正在進行Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗[22]。對CTLA-4和PD-1的雙重抑制已成功地在轉移性黑色素瘤中應用[23-24]，可能為下一步治療HCC提供方向。但當前仍需在尋找免疫靶向分子生物標志物領域繼續努力，從而使這些藥物得到最佳的使用。

1.3 腸道菌群

越來越多的證據(包括來自動物模型以及人類研究的若干實驗數據)表明腸道微生物群已成為抗HCC治療中的新因素[25]。在肝硬化和HCC病人以及二乙基亞硝胺(DEN)給藥后的小鼠模型中均發現腸道菌群紊亂。腸道微生物群的紊亂包括乳桿菌種、雙歧桿菌種和腸球菌種等菌種的顯著抑制，以及大腸桿菌種和奇異菌種的過度生長[26]。其中益生菌有以下幾種抗癌機制：它可以直接調節腸道微生物群的形成，如雙歧桿菌和乳酸桿菌大量增加后會促進SCFA的產生，這些細菌產生SCFA可降低癌癥(包括HCC)的患病風險；其次益生菌可通過調節免疫系統發揮抗癌作用；同時可減少細菌移位、改善腸屏障功能、增強抗炎和抗病原活性，從而減少腫瘤形成和轉移[27-29]。因此腸道微生物群的處理可能成為一種治療或預防HCC的新方法。將來益生菌有可能會成為安全、低成本的預防或治療HCC的策略。此外，值得注意的是，分子病理流行病學(MPE)是精準醫療的核心和基礎。我們可以在疾病分子分型的基礎上，觀察分析不同內源性(包括微生物)、環境和生活方式因素與腫瘤分子變化之間的關系[30]。隨著高通量測序技術的不斷進步，它可以將各種學科整合到微生物MPE，并提供包括HCC在內的任何疾病病因和致病性的建議，有助于精準治療的進一步發展[31]。

2 展望

精準藥物治療包括分子靶向治療、免疫治療等。目前分子靶向藥物聯合使用免疫藥物，包括聯合使用兩種或多種免疫腫瘤藥物的臨床試驗目前正在世界范圍內進行。預計晚期HCC病人的治療結果會進一步改善。同時我們應在精準治療的熱潮中冷思考，雖然分子鑒定技術的應用大大提高了我們對HCC發病機制的理解，且可根據分子亞型進行合理的靶向治療、免疫治療。但是目前還存在很多問題，如單靶點藥物為主無法解決異質性，有效率高但治愈率低且耐藥突出，生存曲線表現菱形分布最終融合；免疫治療的靶點不是驅動基因，有效率低而且免疫治療的理想標志物目前尚未發現，免疫治療的療效評價比靶向治療復雜，目前對免疫系統如何控制HCC發展的各個階段缺乏深入的了解；腸道菌群對于HCC的治療，還需要更多研究團隊對其進行機制研究，同時應進行廣泛的人體臨床試驗評估腸道微生物群和篩選有用細菌菌株。因此，肝癌精準治療的實施任重而道遠。

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