血管性癡呆相關危險因素研究進展

趙霄瀟 李慧生 綜述 王宏宇 審校

(1.北京大學首鋼醫院，北京 100144； 2.北京大學人民醫院，北京 100044)

目前全世界罹患血管性癡呆(vascular dementia,VD)的患者有3 600萬，并且在未來的10年極有可能會有顯著的增長[1]，WHO認為這一增長帶來的主要社會變化是將出現預防VD的各種策略[2]；因此對VD的危險因素和發病機制的研究具有重要的現實意義。

1 VD的定義和分類

VD是以缺血缺氧性或出血性腦損傷造成的病理組織學損傷和進行性智能減退為特征的疾病，VD的神經病理分類包括缺血性和出血性腦損害所致的癡呆以及低血氧-低灌流性癡呆。主要分為以下幾類：(1)多發性腦梗死性癡呆：是指大血管尤其是內動脈環或Willis環等主要大動脈阻塞，從而出現大面積腦梗死所導致的癡呆。(2)關鍵性梗死性癡呆：關鍵性梗死發生部位為重要皮質、單個梗死病灶、皮質下的功能區域的小梗死灶所引起。眾所周知的是雙側丘腦梗死導致的具有額葉特征的癡呆，另外角回、基底、前腦-基底下丘腦、帶狀回等關鍵部位的損傷也可導致癡呆。(3)小VD：小血管疾病可引起皮質性或皮下性損害，其中出現在丘腦背內側核、尾狀核、額葉皮質以及白質聯通部位的皮下性梗死較多見。假性球麻痹可在基底節和腦橋的多發腔隙性腦梗死后出現，額葉體征的癡呆綜合征可在額葉皮質的多發性腔梗后出現。Binswanger病(Binswanger disease BD)為小VD，在臨床上表現為隱匿性、進行性發展的癡呆。伴有情感、行為、意志等改變，例如：抑郁、欣快、情感失禁等表現。伴有星形膠質細胞增生的腦白質廣泛脫髓鞘病變和多發性腔梗共存是其主要的病理生理表現，在一些嚴重患者中，腦室周圍白質絕大部分消失，僅存殘余未受損的短弓狀纖維。(4)低血氧-低灌流性癡呆：該類癡呆在彌漫性大腦損害或局限性大腦損害后也可出現。心臟驟停、嚴重低血壓的腦缺血損害和血液灌流交界區的缺血性損害也會繼發癡呆。血管性白質疾病的第二個最常見類型是選擇性、不完全性白質梗死。該疾病常表現為額顳葉癡呆，病理表現為大腦內動脈狹窄及交通循環不暢所導致，與其同時出現的是低血壓發作所致的陣發性血流過低或灌流不足。(5)出血性癡呆：該類VD亞型多由出血和血管瘤引發，包括蛛網膜下腔出血、硬膜下出血和高血壓性血管病變導致的血管破裂。這其中，呈現VD臨床特點的病例占大多數，也有部分患者的表現類似原發性進行性癡呆。

2 危險因素

2.1 高血壓

血管動脈硬化是高血壓促使VD發生的主要病理機制。高血壓通過加快動脈粥樣硬化速度和促進血管內膜下增生和脂質透明樣變，從而導致動脈阻塞，引發腦組織缺血缺氧，促進VD的發生。Moll van Charante等[3]對3 000例樣本進行了6年的隨訪，研究干預各種危險因素對于VD的作用，結果表明對于收縮壓的治療能有效降低VD的患病率，同時提示對于收縮壓的治療能早期降低VD的發病風險。HYVET研究中發現，在年齡>80歲的老年人群中，血壓的降低和VD的發生率成正相關，即血壓下降，VD的發生率也會降低[4]；但在Bejan-Angoulvant等[5]的研究中卻發現，在老年人群中血壓和VD的發生率及生存率成負相關。在SPRINT研究[6]中發現對于老年人高血壓的干預是安全的，不用擔心對老年人高血壓的干預會導致或引發癡呆。

2.2 動脈粥樣硬化和血脂代謝異常

有研究表明：相比阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者和正常個體而言，VD患者血清中低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、脂蛋白和脂質過氧化水平、頸動脈內膜中層厚度、動脈粥樣硬化斑塊沉積概率、小而密LDL出現概率明顯增高。另外，頸動脈內膜中層厚度與LDL顆粒直徑是VD的獨立危險因素[7]。動脈硬化會增加脈搏壓力和血流負荷，這將導致微循環受損。大腦對于這種壓力負荷的增加非常敏感，因為微循環就是以低阻力為特征，正是這個特征允許血流深入滲透到微循環內部。在大腦，微循環的損害能夠表現為腦白質高信號、腦部微出血和腔隙性梗死，這將最終導致癡呆在內的意識障礙[8]。

頸動脈粥樣硬化的主要觀察指標為頸動脈內中膜厚度及斑塊。彩色多普勒超聲檢測相比普通超聲而言，對于動脈內膜增厚及斑塊形成的檢測具有顯著的準確性，能夠發現早期的動脈粥樣硬化病變。內中膜厚度是反映早期頸動脈粥樣硬化的指標，而斑塊形成是動脈粥樣硬化的重要指標[9]。頸動脈內中膜厚度的改變與腦動脈硬化程度、疾病進展、斑塊形成、動脈內徑縮小或狹窄密切相關[10]。趙紅念等[11]研究發現，頸動脈內中膜厚度>1.0 mm、頸動脈粥樣硬化斑塊均是腦血管病變的獨立危險因素。研究表明：相比對照組，VD組頸總動脈、頸內動脈的內徑明顯縮小，頸動脈內中膜厚度增厚明顯，這表明老年VD與頸動脈內中膜厚度具有明顯相關性[12]。膽固醇類脂、脂質核細胞及蛋白質復合體三者是動脈粥樣斑塊的主要組成部分。當血管內壁壓力明顯增加時，會使脂質斑塊的破裂速度加快并釋放脂類物質，從而激活血小板等凝血機制從而加速血栓的形成。頸動脈斑塊包括穩定性和不穩定性斑塊兩種，其中硬斑屬于穩定性斑塊，較難破裂脫落，而軟斑和混合型斑屬于不穩定性斑塊，其破裂脫落導致腦梗死和腦卒中等心腦血管疾病的發生[13]。

脂代謝異常是頸動脈斑塊形成的重要成分，LDL膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇水平升高與VD的風險升高，有關血脂重要的觀察指標為LDL，LDL中含有大量的多不飽和脂肪酸，氧自由基會在損傷因素的誘發下大量產生，從而導致腦動脈和毛細血管內皮功能受損，主要的病理生理機制為內皮保護屏障隨著內皮細胞的脫落而破壞，單核細胞和LDL等成分進入內皮下層，在氧化LDL的同時會抑制NO并促進內皮素的生成，導致血管舒縮功能障礙和細胞因子及內皮細胞表面黏附分子的形成，從而促進動脈粥樣硬化的發生。脂代謝導致患者認知功能受損的主要病理生理機制為頸動脈壓力感受器和化學感受器在頸動脈斑塊的刺激下導致功能紊亂，在低氧和低血壓的錯誤刺激下導致交感神經功能亢進，腦血管自身調節功能紊亂，導致炎癥的發生和血凝增高，從而促進頸動脈狹窄[14]。

一項對上百例確診VD的臨床研究表明：比較無斑塊組、穩定性斑塊組和不穩定性斑塊組的血脂水平后，再將所有標本分為血脂正常組、血脂異常組，通過將兩組雙側頸動脈內中膜厚度進行比較后發現：不穩定斑塊組的血脂水平明顯高于斑塊穩定組和無斑塊組，并具有顯著的統計學差異；同時高脂血癥組的頸動脈內膜中層厚度也明顯高于血脂水平正常組，并具有顯著的統計學差異。該研究表明：血脂水平會隨著粥樣硬化的加重而升高，同時血脂水平與粥樣硬化斑塊的不穩定有相關性。因此盡早干預VD合并血脂異常的患者，對于防止癡呆的進一步惡化具有重要意義[15]。

2.3 高同型半胱氨酸

臨床上，高同型半胱氨酸血癥是腦血管的相關危險之一。Rodionov等[16]研究顯示同型半胱氨酸水平增加可使腦血管結構和功能發生改變。Ho等[17]的相關報道表明：同型半胱氨酸的水平在癡呆患者中顯著高于對照組。Ravaglia等[18]的研究結果表明：同型半胱氨酸水平>15 mmol/L是癡呆發展的相對獨立危險因素。同型半胱氨酸屬于非必需氨基酸，為甲硫氨酸循環的中間代謝產物。目前認為高同型半胱氨酸血癥與血管病變密切相關，同時也是動脈硬化性疾病的獨立危險因子[19]。目前已有研究結果提示高同型半胱氨酸血癥可能為認知功能損害的獨立危險因素。

2.4 糖尿病

血糖狀態與血管病變具有相關性，其主要的危險性為低血糖和高血糖狀態會造成代謝性應激反應，另外高胰島素血癥也是血管病變潛在的危險因素。McNay[20]臨床研究表明，嚴重的急性低血糖發作或亞急性慢性低血糖可能是導致患者出現明顯的功能認知減退的原因。檀香山亞洲老齡化研究的尸檢和影像學研究結果表明：相比無糖尿病患者，糖尿病患者具有更加明顯的神經纖維纏結、腦淀粉樣血管病變和更加顯著的海馬萎縮[21]。

2.5 心臟疾病

心肌梗死、心臟瓣疾病、快速性心律失常、心力衰竭等心臟疾病導致腦細胞損傷的病理生理主要是通過降低腦部血流量，從而導致腦供血不足，其中快速性心律失常如心房顫動是腦栓子的主要來源。Meyer等[22]的研究顯示，在認知功能障礙的患者中，心臟病的患病率為 56.1%，顯著高于正常對照組的24.5%。最近，Bunch等[23]的一項關于37 000例老年患者[平均年齡(60.0±17.9)歲]的前瞻性研究顯示，有心房顫動且隨訪期超過5年的病例，其認知功能減退的發生率更高。

2.6 與腦卒中有關的因素

VD發病時的腦部病變包括雙側腦梗死、腦組織容量缺失、丘腦等關鍵部位的梗死、腦白質病變等。影響VD發病的其他因素包括腦萎縮、靜止性腦梗死和腦室大小等[24]。其中腦卒中是VD最重要的臨床決定因素，兩者具有共同的危險因子如糖尿病、高血脂、高血壓、高鹽飲食、吸煙、飲酒等；但目前的臨床研究仍無法確定癡呆與引發腦卒中的危險因子之間的相關性[25-26]。

臨床研究顯示腦卒中后是否引發癡呆與發病類型、病變次數、病變大小、部位、數目及合并糖尿病有顯著相關性；但和其他因素如性別、年齡等并無證據證明有明確相關性。因此其確切機制仍有待進一步的深入探究。

2.7 ASA-PD基因

ASA-PD異染性腦白質病變是一種由于缺少芳香硫酸酯酶(ASA)而引起的常染色體遺傳病。敲除ASA基因后，硫酸腦苷酯無法分解為腦苷酯和硫酸，進而沉積在中樞和周圍神經及其他組織中，這是導致腦白質和周圍神經髓鞘形成不良的主要代謝機制[27]。在對社區人群的調查研究發現35%的VD患者存在ASA-PD基因突變的現象；但該基因突變情況未在AD患者中發現[28]。對癡呆患者進行該基因是否突變的研究，發現18%VD患者和16%AD患者存在該基因的突變。腦組織的標本檢驗發現，60%的VD患者存在該基因的突變，而AD患者僅占34%，該研究表明：ASA-PD與VD的發病可能具有相關性[29]。

3 展望

通過控制VD的危險因素，將會降低早期VD的患病率，從而使更多患者受益，降低最終罹患VD的人數，減輕國民經濟負擔。

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