室性期前收縮性心肌病研究進展

匡雪 胡文 綜述 劉增長 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科，重慶 400010)

室性期前收縮(premature ventricular contractions，PVCs)，過去常常把它看作一種良性心律失常。然而近年來大量研究發現長期頻發PVCs可能引起心臟結構和功能改變，并導致心功能不全，即室性期前收縮性心肌病(premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy，PVC-ICM)。此外，大量研究證實使用抗心律失常藥物或射頻導管消融治療抑制或消除PVCs后，患者的心功能會有顯著改善。現就頻發PVCs的流行病學及誘發心肌病的發病機制、影響因素和治療方面的研究進展等做一綜述。

1 PVCs的流行病學

PVCs不僅常見于合并冠心病、心臟瓣膜病等器質性心臟病患者人群中，還見于非器質性心臟病人群中，即特發性PVCs。通過普通心電圖篩查，PVCs在一般人群中檢出率為1%，24小時動態心電圖檢出率為40%～75%[1]，在年齡45～65歲人群中檢出率為6%[2]，且檢出率隨著年齡的增長而增加。Kennedy等[3]對有特發性PVCs(>10 000次/24 h)的患者隨訪10年以上，發現其新發心血管事件、預后及死亡的風險與一般人群無顯著差異，為“良性”PVCs的觀點提供了有力支持。然而新近研究表明，即使是特發性PVCs，仍然與心血管事件具有相關性，對心功能有潛在影響。ARIC研究[4]通過對15 070例無器質性心臟病人群隨訪10年發現有PVCs組患者的死亡率較無PVCs組高出3倍。Niwano等[5]通過對頻發PVCs患者超過為期4年的縱向觀察，發現其存在左心室功能進行性受損表現，且與PVCs頻發次數顯著相關。另外，Chugh等[6]率先證實射頻導管消融消除PVCs可有效逆傳PVC-ICM，即抑制或消除PVCs后可明顯改善心功能，并逆轉心室重構。而Akkaya等[7]進一步發現了射頻導管消融術不僅可以改善左室舒張功能，還能在一定程度上有效逆轉左房重構。以上研究與觀察為PVCs引起的心肌病以及射頻導管消融術對PVC-ICM的獲益給予了有力依據。

2 PVC-ICM的發病機制

PVC-ICM的發生機制是當前的研究焦點，但其具體機制現仍不明確，可能的機制如下。

2.1 無效收縮

過去曾將PVCs誘發的心肌病看作心動過速性心肌病，類似于其他快速性心律失常誘發的心肌病，如心房顫動等；但隨后更多的研究顯示PVCs患者的平均心率并未明顯增快，甚至相對更低[8]，于是Niwano等[5]提出了類似于嚴重心動過緩致心肌病的機制，當心室異位起源激動時，心房隨之收縮，而房室瓣仍處于關閉狀態，導致心房產生無效收縮，使心房腔壓力增大，而心房是低壓腔，容易受到壓力容積影響，進而引起心房重構[9]。除無效收縮外，PVCs時心室收縮與舒張時間亦改變，使心排血量減少，改變心臟的正常血流動力學，心臟有效泵血量減少，使心肌處在缺血缺氧狀態，進而引起心功能不全。Satish等[10]在PVCs二聯律時于主動脈內未檢測到壓力，也支持了這個假設。

2.2 心室收縮不同步

正常竇房結沖動是從室間隔向下傳至左右心室，使其能同步收縮。而PVCs的激動是從先激動起源部所在心室再逆傳至另外心室，從而引起左右心室收縮不同步，類似于左束支阻滯或心室起搏模式，使心室整體電機械效率受損，進一步使舒張末期容量負荷增加、壓力增大，導致心室病理性重構，引起舒張功能異常、射血分數下降[11]。因此，可以推測，PVCs異位起源越接近希-浦系統者，越接近心臟正常電生理傳導，引起心功能不全可能性越小，相反，起源于心外膜的PVCs患者，誘發心肌病的概率更大。

2.3 細胞內鈣負荷增加

PVCs中因與其前正常竇性節律間偶聯間期縮短，破壞了鈣離子穩態。長期頻發PVCs，使心肌持續處于缺血缺氧狀態，產生高耗氧耗能，導致了高能磷酸鍵耗竭，鈣泵活性減退，胞內鈣離子大量蓄積，影響心肌細胞興奮收縮偶聯[12]，使心肌舒張受損。Wang等[13]通過對犬模型的研究也證實了PVCs時鈣通道的異常分布及鈣泵的活性下調。

2.4 交感神經興奮

近年來有研究發現，交感神經興奮也與PVCs誘發心肌病的機制相關。PVCs的發生同時也可能引起交感神經活性增強，增加了心肌的耗氧量，使心肌細胞能量的供應相對不足，局部心肌細胞凋亡、壞死。此外，PVCs患者的兒茶酚胺分泌增多，而有研究稱嗜鉻細胞瘤患者中長期的高兒茶酚胺與心功能不全密切相關。

2.5 細胞機制改變

在發展為PVC-ICM的過程中，細胞機制的改變主要包括：心室肌細胞非對稱性肥大、心肌細胞耗氧量改變、心肌血供改變及肌動蛋白表達改變等[14]。此外，Birner等[15-16]均證實了PVCs時心肌細胞鉀離子通道蛋白及其編碼基因下調。

3 PVC-ICM影響因素

并不是所有的PVCs患者都會發展成心肌病，所以近年來越來越多的研究開始尋找PVC-ICM的預測因子及危險因素。

3.1 PVCs負荷

近年來諸多研究顯示PVCs負荷與心功能不全密切相關[17-18]，并且隨著PVCs負荷的增加，其誘發心肌病的可能性越大。Niwano等[5]通過對頻發PVCs(>1 000次/24 h)患者進行前瞻性研究，發現PVCs次數>20 000次/24 h者更容易發生左室擴大及左室收縮功能受損。此外，Huizar等[11]通過建立犬模型發現PVCs負荷較高的一組左室收縮功能顯著低于PVCs負荷較低一組。目前PVCs誘發PVC-ICM的明確界值仍未明確。Baman等[17]發現PVCs負荷>24%即可誘發心肌病(敏感性79%，特異性78%)，<10%時誘發心肌病的風險性較小。而Hasdemir等[19]則發現PVCs負荷超過16%是導致PVC-ICM的獨立影響因素。根據現有的臨床資料，可初步推測PVCs負荷>20%時即可能與心功能不全密切相關。盡管如此，關于PVCs誘發PVC-ICM的具體閾值，仍需做進一步研究來確定。

3.2 PVCs的起源部位

PVCs的異位沖動可以來源于心室肌的任何位置，最常見的位置為左室流出道和右室流出道，其他位置還包括肺動脈瓣、冠狀竇、希氏束區域及心外膜等。正常竇性激動下，左心室隨著心室擠壓射血而產生收縮運動，當PVCs的異位沖動起源于右心室時，心室收縮方向與正常相反，導致左心室室壁運動不協調，更易增加心室負荷，造成明顯的血流動力學異常，對左心室射血分數影響更明顯，故認為源自右心室的PVCs誘發心肌病可能性大[20]。此外，有研究認為起源于心外膜的PVCs亦容易引起心臟的非同步收縮[11,20]，從而導致心肌病。目前對于PVCs的起源是否與誘發心肌病獨立相關仍有爭議，還有待繼續研究。

3.3 PVCs的特點

近年來，大量研究發現PVCs的特點包括多形性PVCs、QRS波寬度、聯律間期、非持續性室性心動過速、插入性PVCs及逆傳P波等均被認為是誘發PVC-ICM的獨立預測因素。Olgun等[21]發現插入性PVCs的數量是PVC-ICM的獨立預測因素，且有插入性PVCs患者的PVCs負荷顯著高于無插入性PVCs者。PVCs可分為單形性和多形性，其中以單形性占絕大多數。Ephrem等[22]通過對224例PVCs患者進行3年的隨訪，發現多形性PVCs出現新發心血管事件的概率是單形性的4倍，是誘發PVC-ICM的獨立預測因素。

Yokokawa等[23]發現QRS時限≥150 ms也是PVC-ICM的獨立預測指標(敏感度為80%，特異度為52%)，同時可通過射頻導管消融術逆轉心室重構，可能與QRS波越寬越易導致心室不同步、引起心室重構有關[24]，進而引起心肌受損。這一觀點也得到Carballeira等[24]的進一步證實，其發現QRS波時限>153 ms更能有效預測PVC-ICM。此外，Deyell等[25]通過對114例行射頻導管消融術的頻發PVCs患者回顧性研究，發現QRS波時限>173 ms者可能存在廣泛的心肌受損，此類患者即使成功行射頻導管消融術，術后心功能仍無法得到顯著改善。其指出QRS波時限可以作為射頻導管消融術后心功能預后情況的獨立預測因素。

逆傳的P波是房室傳導不協調的征象，亦與射血分數降低有關[2]。PVCs聯律間期是指異位搏動的QRS波起點與其前竇性QRS波起點間的時間間距。Potfay等[26]通過犬模型證明了越長的聯律間期可能會導致越低的射血分數，可能與聯律間期及隨后的長間歇引起的心室不同步有關；但這一結果仍具有爭議性。Sun等[27]發現在患有頻發PVCs的兒童中，聯律間期<600 ms與心功能不全更密切相關。由此可以假設越短的聯律間期加之越高的PVCs負荷可能會讓PVCs產生類似于快速性房性心律失常的病理生理機制。

3.4 病程及癥狀

有研究表明PVCs的持續時間長短也與誘發心肌病有關。Sarrazin等[28]報道，頻發PVCs后4年即可能繼發心室功能損害。然而患者對PVCs引起的相關臨床癥狀的耐受力隨著病程的延長而增加，即無癥狀性PVCs者[18]，因其就診率下降，隨之發展為心肌病的風險性可能越高。Yokokawa等[18]在頻發PVCs者中發現，誘發PVC-ICM者中無癥狀者比例顯著于有癥狀者。由此推斷，有無癥狀亦可作為PVC-ICM的獨立預測因子。

4 診斷

PVC-ICM為回顧性診斷，其依據為有效控制PVCs后可明顯改善射血分數，同時PVCs和心功能不全發生的時間順序也是診斷的重要依據。對病情的評估主要通過臨床病史、體格檢查、12導聯心電圖、24小時動態心電圖、心臟彩超以及心臟核磁共振等。同時還需進一步尋找可能的潛在病因，如：代謝性疾病、冠心病、過量煙酒、咖啡等。因此，病史采集尤為重要。此外，家族史對于評估是否合并早期冠狀動脈疾病、遺傳性心肌病甚至心臟性猝死等具有重要價值。

PVCs常無與之直接相關的癥狀，患者可感到心悸、胸悶、頭昏甚至暈厥，或表現為與心功能不全相關的癥狀如：運動耐力下降、呼吸困難等，這可能與有效心排血量降低有關。其他不典型癥狀還包括干咳、吞咽困難、嘔吐等。可能與PVCs增加肺血管壓力，從而激活迷走神經，引起咳嗽反應有關[2]。此外，發生PVCs時食管與心臟的自主神經間的相互作用也可能會引起消化道癥狀[2]；但患者是否有臨床表現以及癥狀的程度與PVCs的頻數無直接聯系。除心臟聽診時可聞及期前收縮外，體格檢查結果往往正常，當伴隨左心室功能障礙時，可出現心力衰竭相關表現。

5 治療

對PVCs的治療旨在抑制或最大程度地消除PVCs，當頻發PVCs患者出現難忍的癥狀或誘發PVC-ICM(心臟結構或功能出現改變)，甚至引起惡性心律失常時，即有治療指征。而對于有潛在風險發展成為PVC-ICM的無癥狀患者是否需要進一步治療還有一定爭議。治療方式可分為抗心律失常藥物治療和射頻導管消融術。

5.1 藥物治療

常用的抗心律失常藥物包括β受體阻滯劑(Ⅱ類)及索他洛爾、胺碘酮、普羅帕酮(Ⅰ類)等。若PVCs患者合并左室功能障礙時，則只推薦胺碘酮和β受體阻滯劑。胺碘酮能有效抑制PVCs，并提高射血分數，且對合并嚴重心功能不全者更安全；但因局限于其副作用，往往難以長期使用[12]。藥物治療不能根除PVCs，且需考慮患者的依從性和耐受性。若藥物治療未能有效抑制PVCs或改善心功能，則需推薦射頻導管消融治療。

5.2 非藥物治療

近年來，射頻導管消融術已逐漸發展成為一種根除PVCs的相對安全和有效的治療方法，其成功率為80%～90%，長期隨訪亦可達80%的成功率[2]，并且大量文獻已證明射頻導管消融治療在抑制PVCs的效果上較藥物更好[2]。Zhong等[29]通過對510例PVCs患者進行回顧性分析，發現藥物治療可減少PVCs次數8 376次/24 h，而射頻導管消融可減少21 799次/24 h，此外，射頻導管消融還可顯著提高射血分數，僅對于PVCs次數>10 000次/24 h的患者效果更顯著，一般認為射頻導管消融術后4～12個月射血分數會有改善[12]，而藥物治療對射血分數無明顯改善。其中可能的機制包括改善了心室同步性及房室傳導功能、更好地控制了心率、降低交感神經興奮性等[7]。此外，PVCs的復發與心功能不全是同時出現的，這也從側面證實了射頻導管消融的作用[12]。射頻導管消融為有創治療，且有手術并發癥的可能，臨床中還需通過對PVCs頻率、預測的PVCs位置、PVCs形態以及患者的年齡、基礎疾病等因素的綜合評估，平衡風險獲益比。因為射頻導管消融并不能使所有PVCs患者獲益，故如何尋找能從射頻導管消融治療中獲益最大的PVCs患者仍有待研究。

6 結語

近年來隨著對PVCs和PVC-ICM研究的深入以及技術的發展，其治療效果不斷提高；但PVC-ICM發病機制仍未明確。此外，對于早期識別PVC-ICM的危險因素，對每個患者個體化治療，以及盡早干預疾病的發生、發展還需進一步的研究。

[ 參 考 文 獻 ]

[1] Ng GA.Treating patients with ventricular ectopic beats[J].Heart,2006,92(11):1707-1712.

[2] Laplante L,Benzaquen BS.A review of the potential pathogenicity and management of frequent premature ventricular contractions[J].Pacing Clin Electrophysiol,2016,39(7):723-730.

[3] Kennedy HL,Whitlock JA,Sprague MK,et al.Long-term follow-up of asymptomatic healthy subjects with frequent and complex ventricular ectopy[J].N Engl J Med,1985,312(4):193-197.

[4] Agarwal SK,Heiss G,Rautaharju PM,et al.Premature ventricular complexes and the risk of incident stroke:the Atherosclerosis Risk In Communities(ARIC)Study[J].Stroke,2010,41(4):588-593.

[5] Niwano S,Wakisaka Y,Niwano H,et al.Prognostic significance of frequent premature ventricular contractions originating from the ventricular outflow tract in patients with normal left ventricular function[J].Heart,2009,95(15):1230-1237.

[6] Chugh SS,Shen WK,Luria DM,et al.First evidence of premature ventricular complex-induced cardiomyopathy:a potentially reversible cause of heart failure[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2000,11(3):328-329.

[7] Akkaya M,Roukoz H,Adabag S,et al.Improvement of left ventricular diastolic function and left atrial reverse remodeling after catheter ablation of premature ventricular complexes[J].J Interv Card Electrophysiol,2013,38(3):179-185.

[8] Latchamsetty R,Bogun F.Premature ventricular complex-induced cardiomyopathy[J].Rev Esp Cardiol(Engl Ed),2016,69(4):365-369.

[9] Park Y,Kim S,Shin J,et al.Frequent premature ventricular complex is associated with left atrial enlargement in patients with normal left ventricular ejection fraction[J].PACE,2014,37(11):1455-1461.

[10] Satish OS,Yeh KH,Wen MS,et al.Premature ventricular contraction-induced concealed mechanical bradycardia and dilated cardiomyopathy[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2005,16(1):88-91.

[11] Huizar JF,Kaszala K,Potfay J,et al.Left ventricular systolic dysfunction induced by ventricular ectopy:a novel model for premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2011,4(4):543-549.

[12] Tran CT,Calkins H.Premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy:an emerging entity[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2016,14(11):1227-1234.

[13] Wang Y,Eltit JM,Kaszala K,et al.Cellular mechanism of premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy[J].Heart Rhythm,2014,11(11):2064-2072.

[14] Eugenio PL.Frequent premature ventricular contractions:an electrical link to cardiomyopathy[J].Cardiol Rev,2015,23(4):168-172.

[15] Birner C,Husser O,Jeron A,et al.Differential expression of potassium channels and abnormal conduction in experimental tachycardia-induced heart failure[J].Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol,2012,385(5):473-480.

[16] Xiao L,Coutu P,Villeneuve LR,et al.Mechanisms underlying rate-dependent remodeling of transient outward potassium current in canine ventricular myocytes[J].Circ Res,2008,103(7):733-742.

[17] Baman TS,Lange DC,Ilg KJ,et al.Relationship between burden of premature ventricular complexes and left ventricular function[J].Heart Rhythm,2010,7(7):865-869.

[18] Yokokawa M,Kim HM,Good E,et al.Relation of symptoms and symptom duration to premature ventricular complex-induced cardiomyopathy[J].Heart Rhythm,2012,9(1):92-95.

[19] Hasdemir C,Ulucan C,Yavuzgil O,et al.Tachycardia-induced cardiomyopathy in patients with idiopathic ventricular arrhythmias:the incidence,clinical and electrophysiologic characteristics,and the predictors[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2011,22(6):663-668.

[20] Ahn MS.Current concepts of premature ventricular contractions[J].J Lifestyle Med,2013,3(1):26-33.

[21] Olgun H,Yokokawa M,Baman T,et al.The role of interpolation in PVC-induced cardiomyopathy[J].Heart Rhythm,2011,8(7):1046-1049.

[22] Ephrem G,Levine M,Friedmann P,et al.The prognostic significance of frequency and morphology of premature ventricular complexes during ambulatory Holter monitoring[J].Ann Noninvasive Electrocardiol,2013,18(2):118-125.

[23] Yokokawa M,Kim HM,Good E,et al.Impact of QRS duration of frequent premature ventricular complexes on the development of cardiomyopathy[J].Heart Rhythm,2012,9(9):1460-1464.

[24] Carballeira Pol L,Deyell MW,Frankel DS,et al.Ventricular premature depolarization QRS duration as a new marker of risk for the development of ventricular premature depolarization-induced cardiomyopathy[J].Heart Rhythm,2014,11(2):299-306.

[25] Deyell MW,Park KM,Han Y,et al.Predictors of recovery of left ventricular dysfunction after ablation of frequent ventricular premature depolarizations[J].Heart Rhythm,2012,9(9):1465-1472.

[26] Potfay J,Kaszala K,Tan AY,et al.Abnormal left ventricular mechanics of ventricular ectopic beats:insights into origin and coupling interval in premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2015,8(5):1194-1200.

[27] Sun Y,Blom NA,Yu Y,et al.The influence of premature ventricular contractions on left ventricular function in asymptomatic children without structural heart disease:an echocardiographic evaluation[J].Int J Cardiovasc Imaging,2003,19(4):295-299.

[28] Sarrazin JF,Labounty T,Kuhne M,et al.Impact of radiofrequency ablation of frequent post-infarction premature ventricular complexes on left ventricular ejection fraction[J].Heart Rhythm,2009,6(11):1543-1549.

[29] Zhong L,Lee YH,Huang XM,et al.Relative efficacy of catheter ablation vs antiarrhythmic drugs in treating premature ventricular contractions:a single-center retrospective study[J].Heart Rhythm,2014,11(2):187-193.