吡格列酮改善非糖尿病冠心病患者臨床預后的研究進展

胡文 匡雪 綜述 劉增長 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科，重慶 400010)

吡格列酮作為降糖藥物應用于臨床，目前已有大量試驗證實該藥物對非糖尿病患者能夠發揮調節脂質代謝、減少炎癥介質釋放、改善胰島素抵抗等多重作用，并且能夠改善冠心病患者臨床預后。現就關于非糖尿病的冠心病患者，吡格列酮改善冠心病患者臨床預后的機制進行綜述。胰島素抵抗普遍存在于無糖尿病的冠心病患者中，并且會導致脂質代謝紊亂、炎癥介質釋放增加、血小板功能異常、冠狀動脈微循環功能障礙等，并促使冠心病發生發展。因胰島素抵抗為重要的中間環節，故先行介紹胰島素抵抗的診斷及促進冠心病發生發展的機制。

1 胰島素抵抗的診斷與冠心病

1.1 胰島素抵抗的診斷

胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官(肝臟、肌肉和脂肪組織)對胰島素的敏感性下降。正常血糖-高血漿胰島素鉗夾技術(euglycemic insulin clamp technique，EICT)是診斷胰島素抵抗的金標準，但因該項技術有創、操作復雜、價格昂貴等特點限制其在臨床中的使用。空腹血糖、空腹胰島素、穩態模型胰島素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指數均為評估胰島素抵抗的指標。其中HOMA-IR指數是胰島素敏感性的替代檢測方法之一，該檢測方法無創、操作簡單、價格便宜，且與EICT測得結果相關性良好[1]。與空腹血糖、空腹胰島素對比，HOMA-IR指數與心血管疾病發病率關系更為密切，在臨床工作及實驗中被廣泛使用，是有效評估胰島素抵抗的指標及預測冠心病患者預后不良的模型之一[2]。HOMA-IR指數=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；但目前暫無HOMA-IR 指數診斷胰島素抵抗的“金標準”截斷值，在張由建等[3]的試驗中認為HOMA-IR≥2.8存在胰島素抵抗，而在Inzucchi等[4]的試驗中認為HOMA-IR>3.0存在胰島素抵抗。

1.2 胰島素抵抗與冠心病

胰島素抵抗是冠心病患者預后不良的預測指標之一。胰島素抵抗并非2型糖尿病的“特權”，Trifunovic等[5]發現在進行冠狀動脈介入手術的急性心肌梗死患者中，即使沒有合并糖尿病，仍然有超過55%的患者存在胰島素抵抗。該項研究也證實存在胰島素抵抗的患者，往往脂質代謝紊亂程度更高，包括：三酰甘油水平更高及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A1水平更低；C反應蛋白(CRP)、白介素(IL)-6等炎癥介質釋放更多；肌鈣蛋白I、氮末端腦鈉肽前體等心血管生物標志物水平更高；心電圖中抬高的ST段回落更加緩慢。該項研究通過超聲心動圖測定冠狀動脈血流儲備，結果顯示胰島素抵抗時冠狀動脈血流儲備更低，存在胰島素抵抗的心肌梗死患者冠狀動脈微循環障礙更加嚴重。通過單光子發射計算機斷層成像-核素心肌灌注成像術測定心肌再灌注缺損面積百分比，結果顯示胰島素抵抗時患者心肌再灌注缺損面積百分比更高，胰島素抵抗與心肌再灌注不足、心肌梗死面積更大有關[6]。胰島素抵抗時血管內皮生長因子D、干細胞因子、內皮細胞特異分子-1水平下調，IL-6、CRP等炎癥介質釋放增加，這些改變會誘導血管平滑肌細胞增殖、遷移和血管內皮細胞凋亡，削弱血管損傷后內膜的增生修復能力，從而干擾血管再生，加重冠狀動脈微循環障礙。另一方面，胰島素抵抗所導致的血管內皮功能障礙造成血管舒張功能受損和/或血管收縮功能增強，從而導致患者血壓升高。存在胰島素抵抗的患者，其平均血小板體積相較于無胰島素抵抗的患者更大[7]。平均血小板體積是評估血小板功能的生物參數之一。相較于體積小的血小板，體積更大的血小板被激活時迅速釋放更多的顆粒、血栓素A2，表達大量的血小板膜糖蛋白Ⅰb及Ⅱb/Ⅲa受體，促使血小板聚集阻塞血管。平均血小板體積升高的患者往往遭受心肌梗死、卒中及死亡風險的概率更大[8]。胰島素抵抗時，血糖血脂代謝紊亂、炎癥介質釋放增加將誘導血管平滑肌細胞增殖、遷移和血管內皮細胞凋亡，促進動脈粥樣硬化進展。同時胰島素抵抗本身在動脈壁細胞水平上就有促動脈粥樣硬化作用。動脈粥樣硬化斑塊壞死核心中富含的巨噬細胞有一條功能胰島素信號通路，胰島素抵抗時這條通路功能下調，增強未折疊蛋白反應誘導的巨噬細胞凋亡并減弱胞葬作用。巨噬細胞凋亡及凋亡的巨噬細胞清除或胞葬障礙參與斑塊壞死核心形成。這些動脈粥樣硬化斑塊壞死核心破裂，隨之形成血栓阻塞血管，即為無癥狀的動脈粥樣硬化病變進展成為引起臨床癥狀的粥樣斑塊的至關重要的過程。因此胰島素抵抗時存在更嚴重的動脈粥樣硬化斑塊及斑塊壞死核心負荷，明顯增加冠心病患者發生不良心血管事件風險。同時胰島素抵抗與冠狀動脈多支病變密切相關，且這一作用獨立于血糖控制、傳統的動脈粥樣硬化危險因素、CRP等之外[9]。綜上所述，即使是非糖尿病患者，存在胰島素抵抗時，亦將遭受更高的心肌梗死、心力衰竭、卒中、死亡等不良預后風險[10]。

胰島素抵抗是預測冠心病患者預后不良的有效指標。而吡格列酮可以改善胰島素抵抗，而且通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-γ及部分PPAR-α，發揮促進胰島素敏感性基因的轉錄與復制、調節血糖脂質代謝、抑制炎癥介質生成、減少糖尿病罹患率、改善血管內皮功能、抗動脈粥樣硬化等多重作用，從而改善冠心病患者的臨床預后。

2 吡格列酮的作用機制

2.1 吡格列酮與脂質代謝

脂質代謝紊亂是動脈粥樣硬化的基礎，是形成不穩定斑塊的主要成分之一。眾所周知低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高及HDL-C降低是冠心病的高危因素，而三酰甘油與冠心病是否有關一直是爭論的熱點，最近Lee等[11]的一項17.7年的隨訪研究顯示，低水平的HDL-C及高水平三酰甘油均增加冠心病罹患率，且三酰甘油對冠狀動脈的影響獨立于血糖調節異常、性別、LDL-L水平之外。吡格列酮通過激活PPAR-γ及PPAR-α，調節脂類代謝的胰島素相關基因的轉錄與復制，升高HDL-C、載脂蛋白A1水平，降低LDL-C、三酰甘油水平[12]，同時吡格列酮可以調配脂肪再分布，減少內臟脂肪組織含量[13]。吡格列酮通過調節脂質代謝，穩定粥樣斑塊，從而降低冠心病患者不良心血管事件風險

2.2 吡格列酮與炎癥介質

炎癥介質參與動脈粥樣硬化斑塊形成、不穩定斑塊進展和支架內再狹窄過程，其中CRP更是動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一[14]。脂肪組織，特別是內臟脂肪組織，分泌CRP、腫瘤壞死因子、IL等細胞因子，這些細胞因子參與炎癥反應過程。吡格列酮通過調配脂肪再分布，減少內臟脂肪組織，從而減少CRP、腫瘤壞死因子、IL等脂肪細胞源性細胞因子的釋放水平。在Vu等[15]的雙盲隨機對照試驗中，兩組的CRP水平不具有統計學差異，但吡格列酮組的CRP水平相對較低。而在張由建等[3]的隨機對照試驗中觀察到吡格列酮組的CRP水平顯著降低。吡格列酮通過削弱炎癥反應，從而減少冠心病患者心血管事件的發生。

2.3 吡格列酮與胰島素抵抗

合并胰島素抵抗甚至糖尿病的冠心病患者，心血管不良事件發生率明顯增加。吡格列酮促進胰島素敏感性基因的復制與轉錄，增加血漿脂聯素合成同時降低瘦素水平，這是吡格列酮調節血糖代謝，改善胰島素抵抗，減少糖尿病罹患率的機制之一[16]。Inzucchi等[4]研究了3 876例近期發生缺血性卒中或一過性腦缺血發作的非糖尿病患者，通過4.8年隨訪結果顯示吡格列酮能顯著降低HOMA-IR指數，阻止52%的患者發展為糖尿病。吡格列酮能取得如此顯著效果，與該試驗參與者為糖尿病高危人群，如前驅糖尿病或嚴重的胰島素抵抗密切相關。基線空腹血糖和糖化血紅蛋白無統計學差異及治療效果提示吡格列酮不僅可阻止前驅糖尿病患者發展成糖尿病，同時可阻止血糖正常的胰島素抵抗患者進展為糖尿病。Stevens等[17]的一篇納入30篇文章的網狀meta分析，旨在定量分析高危患者包括空腹血糖受損或糖耐量異常，生活方式、藥物及手術干預阻止高危患者進展成糖尿病的效果。從網狀meta分析結果中可觀察到飲食聯合吡格列酮是治療效果最佳的方案。糖尿病是冠心病的重要危險因素，吡格列酮通過改善胰島素抵抗，減少糖尿病罹患率，從而改善冠心病預后。

2.4 吡格列酮與冠心病

吡格列酮不僅可以從上述血管以外方面改善冠心病預后，而且在冠狀動脈水平上可直接獲益。不穩定動脈粥樣硬化斑塊往往是薄帽的纖維粥樣斑塊或存在嚴重的斑塊負荷。即使血管造影顯示不穩定動脈粥樣硬化病變較為輕微，但因薄帽的纖維粥樣斑塊下的壞死核心富含各種炎癥細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞和少數的平滑肌細胞，這些炎癥環境容易誘發斑塊破裂，隨之形成冠狀動脈血管內血栓，所以不穩定斑塊破裂是造成急性心肌梗死的主要原因[18]。Spence等[19]的試驗表明，即使LDL-C水平被控制在70 mg/L以下，仍然有超過20%患者動脈粥樣硬化斑塊會繼續進展。他汀類藥物是冠心病二級預防及穩定病情的重要部分，但其他具有抗炎、抗粥樣硬化作用的藥物聯合應用于冠心病患者是非常有前景的。Christoph等[20]在一項關于吡格列酮對非糖尿病患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊組成及斑塊進展的隨機對照試驗中發現，盡管全部參與試驗的患者均被予以抗血小板、他汀類、降壓等藥物治療，吡格列酮組的冠狀動脈粥樣硬化病變的壞死核心及總斑塊體積較安慰劑組明顯減少，同時纖維化組分顯著增多；而安慰劑組的冠狀動脈壞死核心及鈣負荷增加。吡格列酮通過降低冠狀動脈粥樣硬化病變壞死核心及鈣負荷，增加纖維化組分，從而穩定冠狀動脈斑塊，減少斑塊破裂，縮小斑塊體積。

冠狀動脈支架植入術是冠心病的有效治療手段，但術后發生支架內再狹窄是不容忽視的問題，而血管平滑肌細胞過度增殖所致血管內膜增生是支架內再狹窄的首要原因。藥物涂層支架攜帶的雷帕霉素、紫杉醇等藥物可抑制血管平滑肌細胞分裂、增殖，削弱冠狀動脈支架植入術后血管內膜的過度增殖能力，減少支架內再狹窄風險；但由于冠狀動脈支架作為異物長期存在于血管會引起不同程度的慢性炎癥，所以即使是植入藥物涂層支架，仍然有部分患者發生支架內再狹窄，需再次予以血運重建[21]。胰島素抵抗是冠狀動脈支架植入術后發生支架內再狹窄的獨立預測指標，而吡格列酮具有改善胰島素抵抗，減少炎癥介質釋放，抑制內膜增生，減少晚期最小管腔丟失量和管腔狹窄百分比等作用，最終降低支架內再狹窄和靶血管血運重建的概率[13]。Liao等[22]通過吡格列酮對胰島素抵抗、前驅糖尿病患者心血管事件影響的系統評價及meta分析證實，吡格列酮能夠減少主要不良心血管事件、心肌梗死等臨床結局發生。

2.5 吡格列酮的安全性

格列酮類藥物于20世紀90年代中期開始用于2型糖尿病的血糖控制，由于其具有劑量依賴性、肝毒性，可能增加膀胱癌罹患率等多種副作用限制其在臨床中的使用[23]；但在Liao等[22]一篇納入9個隨機對照試驗，包括120 100余例參與者的系統評價及meta分析表明，吡格列酮并不增加膀胱癌及其他癌癥的罹患率，但會增加水腫、體重增加、低血糖、心力衰竭、骨折等風險。現有確鑿證據表明，通過排除紐約心臟協會分級(NYHA)心功能3級及以上或心功能2級伴射血分數降低的患者，吡格列酮的使用并不會增加心力衰竭風險，證實通過篩選合適使用人群，可以防止心力衰竭發生[24]。一些前瞻性雙盲隨機對照試驗證實，使用低劑量吡格列酮的患者與空白對照組相比，體重和腹圍的變化及低血糖風險并無統計學差異，低劑量的吡格列酮可能比普通劑量獲得更高的效益風險比[15]。

3 小結

綜上所述，胰島素抵抗導致血糖血脂代謝紊亂、炎癥介質釋放增加、血小板功能異常、促進動脈粥樣硬化發生發展、加重冠狀動脈微循環功能障礙等，是導致冠心病預后不良的危險因素。HOMA-IR指數無創、簡易，是臨床上評估胰島素抵抗的較佳選擇。通過改善血糖血脂代謝、減少炎癥介質釋放、改善胰島素抵抗及減少新發糖尿病、穩定及縮小冠狀動脈斑塊、抗內膜增生是吡格列酮改善冠心病預后的機制所在。然而吡格列酮的副作用是臨床醫生應該警惕的，需針對每個患者進行具體的治療作用和不良影響的客觀評估，其中減少吡格列酮服用劑量也是減少副作用的途徑之一。

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