兒茶酚抑素在慢性心力衰竭中的研究進展

全強 綜述 楚天舒 審校

(昆明醫科大學第二附屬醫院心血管內科二病區,云南 昆明 650000)

1 兒茶酚抑素概述

1.1 兒茶酚抑素的來源

兒茶酚抑素(catestatin,CST)是通過蛋白水解切割其前體嗜鉻粒蛋白A產生的21-氨基酸的肽，其與兒茶酚胺共存并共同釋放[1]。

1.2 CST的生理學作用

CST于近年來相關研究中被證實其在心血管系統中具有廣泛的活性。作為一種內源性活性肽有調節心臟功能和改善血壓的作用，CST主要作用于神經元煙酸乙酰膽堿受體，通過負反饋調節機制以自分泌方式作為非競爭性煙堿型膽堿能拮抗劑，并以強效力抑制尼古丁誘導的兒茶酚胺釋放；它也可以刺激肥大細胞組胺排泄，誘導單核細胞趨化性，誘導血管發生，能發揮擴張血管、降低血壓、降低心肌收縮力的作用[2]。

1.2.1 抑制兒茶酚胺釋放

CST通過作用于神經元煙堿乙酰膽堿受體而抑制兒茶酚胺的釋放,其抑制兒茶酚胺釋放恰好發生在煙堿膽堿能信號轉導的初始階段,即阻止神經元煙堿乙酰膽堿受體介導 Na+由細胞外進入細胞內,事實上,CST可以與多個煙堿亞基(D、C和B亞基)在突觸前結合,閉塞煙堿型陽離子通道,抑制Na+和Ca2 +的內流,從而發揮其生物學效應[2]。

1.2.2 促進組胺釋放

Kennedy等予大鼠電刺激使其血壓升高,并給其靜脈注射CST,結果發現即使在腎上腺能受體阻斷后,其血壓仍然持續下降,這僅用CST抑制兒茶酚胺釋放是無法解釋的,而在這一過程中大鼠血液循環中組胺水平增加 21倍,因此認為CST能促進組織胺釋放；Krǜger等進一步研究顯示CST能促使胸、腹膜肥大細胞釋放組胺[2]。

2 CST在慢性心力衰竭的神經內分泌系統的作用

慢性心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，由任何結構性或功能性心臟疾病導致，會損害心室填充或排出血液的能力。其隨后的特征在于潛在的心肌功能障礙與許多神經體液系統(包括交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統)的激活之間的連續相互作用，交感神經系統的激活最初是補償性的。然而，慢性交感神經過度刺激將會進一步發展心血管損傷和功能障礙。最初，副交感神經系統抑制電路被認為是交感神經刺激的主要反調節作用劑[3]。最近，其他神經系統的反調節機制已被描述，其中最重要的是CST，一種嗜鉻粒蛋白A衍生的片段肽(21-氨基酸衍生物),嗜鉻粒蛋白A是嗜鉻粒子的主要成分，作為新發現的一種內源性心血管活性多肽，在慢性心力衰竭疾病發生發展過程中發揮了關鍵作用，由于交感神經系統的過度激活，進而導致的血漿兒茶酚胺水平升高，過高的血漿兒茶酚胺參與了慢性心力衰竭患者心肌重構及血流動力學紊亂，CST于近年來相關研究中被證實其具有直接及間接抑制兒茶酚胺分泌的作用，可以有效減少交感-腎上腺系統釋放的兒茶酚胺,從而延緩及改善慢性心力衰竭心肌重構的發生發展過程。CST不僅能特異性地抑制兒茶酚胺分泌，且還具有提高心臟副交感神經活性及改善心功能的作用[4-5]。

慢性心力衰竭發生發展的病理基礎是心室發生重構性改變，過度激活的神經內分泌系統(如交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統)導致兒茶酚胺類激素的分泌增加是促成慢性心力衰竭心肌重構發生和發展的關鍵環節。慢性心力衰竭初期機體可以通過內源性調節維持心臟正常的泵血，但長此以往，反而會引起心肌受損而促發心室重構性改變，心功能難以維持正常泵血功能而出現惡化[6-7]。在離體的動物心臟模擬實驗中發現，血漿中缺乏CST的小鼠血壓較正常組有顯著升高，左室壁厚度、左心室重量較正常組有明顯增加，左室收縮末期和舒張末期內徑較正常組有明顯增加，CST可以明顯減弱異丙腎上腺素的正性肌力作用，從而舒張冠狀動脈，舒張外周血管，繼之降低因交感神經系統過度激活產生的血壓升高現象，使心臟后負荷降低，達到產生保護心臟的作用[8-9]。血循環CST增高雖可增加心臟收縮的頻率和力度從而發揮代償作用；但較長時間高濃度的CST也會使心臟功能進一步受損[10]。

臨床研究發現[11]，心力衰竭患者血漿CST水平顯著升高，且與心力衰竭程度呈正相關性。即使抗心力衰竭治療后患者血漿CST水平不會降至正常水平，也會較未予治療前有所降低。心力衰竭患者伴隨癥狀也會出現明顯緩解。從以上研究可以推測，心力衰竭患者血漿中CST水平升高原因可能是因為心力衰竭患者心排血量減少，繼而出現腎供血不足，導致交感神經興奮，兒茶酚胺分泌增加，血漿兒茶酚胺水平升高[12]。機體為抗衡血漿中過多兒茶酚胺的作用，CST代償性分泌增加，達到緩解異丙腎上腺素、內皮素對于心肌的毒性作用，給于心肌一定程度的保護作用，從而防止或減緩心臟重構和心力衰竭的進一步發展[13]。

臨床研究顯示[11]，心力衰竭患者血漿CST與去甲腎上腺素的水平均升高，但不同心力衰竭程度的患者血漿CST與去甲腎上腺素的比值不同，提示機體內源性的保護因子CST代償性分泌產生的拮抗作用與交感神經過度激活作用間的平衡關系，反映了不同程度心力衰竭時CST代償性水平不同。血漿CST水平與反映心功能最敏感的標志物N末端前腦鈉肽呈正相關，由此推測，CST可能成為診斷或排除心力衰竭新的生化檢測標志物[14]。

3 結語與展望

CST是一種新近發現的具有抑制兒茶酚胺釋放和刺激肥大細胞釋放作用的神經內分泌多肽。于近年來相關研究結果統計推測,CST在心力衰竭過程中具有延緩心力衰竭進展作用，作為心力衰竭過程中可能具有診斷、治療及預后參考價值的新的臨床檢驗標志物而受到廣泛關注。對CST在心力衰竭患者體中所展示的生理功能和作用機制進一步研究發現，對心血管疾病過程中病理生理的發生發展可能會有更深入的認識。

[ 參 考 文 獻 ]

[1] Zhu D,Xie H,Wang X,et al.Catestatin—A Novel Predictor of Left Ventricular Remodeling After Acute Myocardial Infarction[J].Sci Rep,2017,7:44168.

[2] Peng F,Chu S,Ding W,et al.The predictive value of plasma catestatin for all-cause and cardiac deaths in chronic heart failure patients[J].Peptides,2016,86:112-117.

[3] Ashrafi-Asgarabad A,Behroozi A,Safiri S.The predictive value of plasma catestatin for all-cause and cardiac deaths in chronic heart failure patients:methodological issues[J].Peptides,2017,FEB 7.PII:S0196-9781(17)30031-1.

[4] Zhao Y,Zhu D.Potential applications of catestatin in cardiovascular diseases[J].Biomark Med,2016,10(8):877-888.

[5] Xu W,Yu H,Li W,et al.Plasma catestatin:a useful biomarker for coronary collateral development with chronic myocardial ischemia[J].PLoS One,2016,11(6):E0149062.

[6] Wang D,Liu T,Shi S,et al.Chronic administration of catestatin improves autonomic function and exerts cardioprotective effects in myocardial infarction rats[J].Cardiovasc Pharmacol Ther,2016,21(6):526-535.

[7] Gattuso A,Angelone T,Cerra MC.Methodological challenges in the ex vivo hemodynamic evaluation of the myocardial stretch response:the case of catestatin-induced modulation of cardiac contractility[J].Nitric Oxide,2016,53:4-5.

[8] Mahata SK,Kiranmayi M,Mahapatra NR.Catestain:a master regulator of cardiovascular functions[J].Curr Med Chem,2017 Apr 24.DOI:10.2174/0929867324666170425100416[Epub ahead of print].

[9] Xu W,Yu H,Wu H,et al.Plasma catestatin in patients with acute coronary syndrome[J].Cardiology,2017,136(3):164-169.

[10] Angelone T,Quintieri AM,Pasqua T,et al.The NO stimulator,catestatin,improves the Frank-Starling response in normotensive and hypertensive rat hearts[J].Nitric Oxide,2015,50:10-19.

[11] Lin L,Ding WH,Zhao F,et al.The levels of plasma catecholesterol in patients with congestive heart failure and their effects[J].J Radioimmunol,2009,22(4):393-396.

[12] Mazza R,Tota B,Gattuso A.Cardiovascular activity of catestatin:interlocking the puzzle pieces[J].Curr Med Chem,2015,22(3):292-304.

[13] Zhu D,Xie H,Wang X,et al.Correlation of plasma catestatin level and the prognosis of patients with acute myocardial infarction[J].PLoS One,2015,10(4):e0122993.

[14] Wu Z,Zhu D.The important role of catestatin in cardiac remodeling[J].Biomarkers,2014,19(8):625-630.