外周血嗜酸性粒細胞與急性心肌梗死關系研究進展

陳蕾蕾 綜述 王德昭 審校

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院心血管內科，北京 100050)

1 嗜酸性粒細胞概述

嗜酸性粒細胞(eosinophils，EOS)是各種炎癥反應中的一種多效能白細胞，參與包括寄生蟲疾病、細菌及病毒感染、腫瘤免疫以及過敏反應。在各種刺激因素作用下，EOS被從血液循環中募集到炎癥反應處通過各種機制調節免疫反應。細胞因子、免疫球蛋白、補體等與其受體結合后可以激活EOS，又可導致白介素-2、白介素-4、白介素-5等一系列的促炎因子、趨化因子以及血小板活化因子、白三烯等脂質介質的釋放。這些炎癥因子可以通過上調黏附系統、調節血管通透性、影響平滑肌收縮等參與多種疾病的發生發展[1]。帶陽離子基團的主要堿性蛋白是EOS的主要蛋白，可結合凝血系統的調節蛋白中的陰離子基團，損害其抗凝血活性，促進血栓形成[2]。此外，體內的EOS水平受腎上腺皮質激素的調節呈現晝夜波動。

2 外周血EOS與急性心肌梗死關系

2.1 EOS與急性心肌梗死嚴重程度相關

魏欣等[3]通過對入院治療的50例急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者及健康對照組的外周血EOS數量研究發現，AMI組患者外周血中EOS數量和百分比均顯著低于健康對照組，差異有統計學意義；且在AMI組中EOS數量和百分比與肌鈣蛋白I(troponin I，TnI)之間有顯著的負相關。AMI的TnI峰濃度與心肌梗死面積呈正相關，TnI升高程度越高，說明心肌壞死程度越嚴重[4]；本研究中，AMI患者血清TnI水平與外周血EOS呈負相關，提示心肌梗死面積越大，外周血EOS減少程度越多。研究認為外周血EOS很有可能聚集到了血栓形成部位，參與了AMI冠狀動脈內血栓的形成。魏欣等[5]另一項研究表明，AMI組中EOS數量和百分比與超敏C反應蛋白(high sensitive-C reaction protein，hs-CRP)有顯著的負相關。hs-CRP是AMI重要的炎癥標志物，血清hs-CRP水平越高，說明機體炎性反應程度越強。AMI組血清hs-CRP水平與外周血EOS呈負相關，提示機體存在劇烈炎性反應時EOS明顯減少，炎性反應越嚴重，EOS減少程度越大。以上研究表明，EOS可能通過炎癥機制參與到AMI冠狀動脈血栓形成中，從而導致AMI的發生、發展。Jiang 等[6]研究表明梗死面積越大的AMI患者外周血中的EOS數量越低，作者提出EOS在AMI中發揮重要作用，且外周血EOS數量或許可以預測梗死面積及損傷程度。其可能的機制為EOS表面有免疫球蛋白G、免疫球蛋白E及補體C3b的受體，上述這些受體與免疫球蛋白結合后，可在抗原的作用下釋放特異性的蛋白顆粒，如帶陽離子集團的主要堿性蛋白，可通過結合凝血調節蛋白中的陰離子基團，損害其抗凝血活性，以達到促進血栓形成的目的，陽離子蛋白可以抑制血栓調節素的抗凝活性[2]。并且，EOS還可以釋放血小板活化因子和白三烯，其可增強血管通透性，破壞血管內皮細胞，最終導致血栓形成。由此可見，EOS在血栓形成過程中起到了關鍵作用[7]。

2.2 外周血EOS與AMI預后相關

佟靜[8]通過采用乙醇-伊紅稀釋手工計數方法對175例AMI患者，25例重癥AMI患者，5例AMI死亡病例及25例健康人的外周血EOS急性計數和涂片作分類計數；結果顯示，AMI患者初期EOS計數基本正常，隨病情加重而減少；25例重癥AMI患者，跟蹤動態EOS計數的結果顯示，隨著病情加重，AMI患者EOS計數減少；而AMI死亡病例EOS計數持續為0，表明EOS結果持續為0者預后極差。既往研究顯示，一天中血液中EOS的數目，受腎上腺皮質釋放糖皮質激素量晝夜波動的影響呈現周期性變化，清晨細胞數減少，午夜時細胞數增多，即血液中皮質激素濃度增高時，EOS數量減少，因此猜測以上結果的可能機制為AMI時，機體處于應激狀態，糖皮質激素釋放增多，影響EOS數量變化。此外本研究發現AMI患者血漿與尿液中17-羥類固醇、17-酮類固醇和醛固酮明顯增加，且其濃度與血清肌酸激酶的峰值水平直接相關，這一結果也可說明AMI與腎上腺皮質激素的相關性，即AMI病情越嚴重，應激反應越嚴重，EOS數量越少，因此EOS數量在一定程度上可以預測AMI預后。Toor等[9]研究表明，EOS計數在AMI患者危險分層中是一種新型的生物標志物，與行經皮冠脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)治療后的AMI患者的預后密切相關。PCI術后且外周血EOS計數減少的AMI患者最初6個月內的死亡率明顯下降，但6個月后這些患者的死亡率反而上升。其機制可能為EOS在炎癥反應調節方面的作用越來越突出，PCI可以導致術后白介素-6和hs-CRP的明顯升高從而導致嚴重的的炎癥反應，EOS可能通過調節白介素-6和hs-CRP的炎癥反應從而限制PCI后導致的額外心肌損傷[10-11]。外周血EOS減少的AMI患者PCI后6個月以后的全因死亡率上升，這可能與EOS聚集于支架植入處導致血栓形成的危險性增高，以及聚集在支架植入處的EOS釋放大量炎癥介質有關，這些介質可以促進血小板的激活和黏附。最初的血栓形成風險可能被雙聯抗血小板聚集藥物作用抵消，通常PCI后4～6個月常規應用雙聯抗血小板聚集藥物。

2.3 外周血EOS與急性冠脈綜合征側支循環相關

Wang等[12]通過對502例急性冠脈綜合征患者行冠狀動脈造影，并根據冠狀動脈造影結果對冠狀動脈側支循環按照Rentrop分級發現，Rentrop分級2、3級冠狀動脈側支循環組患者外周血EOS水平明顯高于Rentrop分級1級的冠狀動脈側支循環組。升高的EOS在急性冠脈綜合征患者的冠狀動脈側支循環發展中可能起到一定的作用。其可能的機制為：急性冠脈綜合征血管中血栓形成造成冠狀動脈狹窄擴展導致遠端血管吻合處壓力和氧供的降低，引起橋接側支血管處急劇的氣壓梯度以及相應的流體切應力升高。在細胞分子水平，內皮細胞等通過跨膜蛋白和多糖-蛋白質復合物感知切應力的變化，導致細胞重組、激活細胞信號通路。EOS表達白介素-5、白介素-4、白介素-3、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、趨化因子、補體、白三烯、生長因子等一系列細胞因子受體，這些細胞因子對于EOS的存活、招募、激活等至關重要。EOS通過直接或者間接影響淋巴細胞的免疫調節、白細胞的存活、激活、轉移及效應功能以及局部組織細胞的免疫調節作用等，起到一定的調節免疫微環境作用[13]。除此之外,轉化生子因子-β受體是一種強有力的血管生成因子，通過與其他血管生長因子協調作用促進微血管再生。當冠狀動脈狹窄擴展導致嚴重的心肌缺血時，內皮細胞合成和分泌轉化生子因子-1β，平滑肌細胞抑制內皮細胞表達黏附分子，減弱細胞和血管內皮細胞之間的黏附，減少炎癥反應，保持血管通暢，激活缺血部位的內皮細胞，促進微血管增殖[14-15]，EOS可能促進冠狀動脈側支循環的發展。

2.4 外周血EOS與AMI患者PCI后再狹窄相關

Gabbasov等[16]研究發現，AMI患者 PCI后支架內再狹窄(in-stent restenosis,ISR)組外周EOS水平明顯高于非ISR組，在低EOS陽離子蛋白組和高EOS陽離子蛋白組患者ISR發生率分別為19%和62%，差異有統計學意義，且高EOS陽離子蛋白組ISR發展進程快于低EOS陽離子蛋白組。Gabbasov等[17]在另一項研究中發現支架植入術6個月后外周血中EOS陽離子蛋白明顯升高，且隨著時間延長，EOS陽離子蛋白的水平持續升高。Hajizadeh等[18]的研究發現支架植入術6周后外周血EOS的水平可以獨立預測ISR的發生。這些研究猜測EOS可能通過分泌炎癥介質，啟動炎癥反應，促使平滑肌細胞遷移、增殖，導致管腔狹窄而參與ISR的發生及發展[19]。

2.5 AMI患者罪犯血管內血栓中發現EOS

Sakai等[20]對AMI患者的冠狀動脈血栓進行細胞學檢查，發現64%的血栓標本中有EOS浸潤，由此可見EOS參與了血栓形成。近期Jiang等[6]對AMI患者冠狀動脈抽吸血栓進行觀察，同樣發現了EOS浸潤，其聚集于血栓中其他炎癥細胞之間。血小板是冠狀動脈血栓形成中最重要的因素，血栓形成起始于血小板聚集黏附到受損的血管內膜，而EOS可以激活血小板促進血栓形成。此外EOS分泌的主要堿性蛋白，可通過結合凝血調節蛋白中的陰離子基團，損害其抗凝血活性，以達到促進血栓形成的目的。

2.6 外周血EOS與Kounis綜合征相關

Kounis綜合征是一種過敏反應性急性冠脈綜合征，可由藥物、食物、環境因素等各種過敏介質介導引起過敏反應，激活肥大細胞，釋放組胺，誘發冠狀動脈痙攣、粥樣硬化斑塊破裂和血栓，從而導致疾病發生[21]。Kounis綜合征分為三種類型，Ⅰ型為過敏性心絞痛，即急性過敏反應導致冠狀動脈痙攣從而導致不穩定型心絞痛的發生；Ⅱ型為過敏性心肌梗死，即急性過敏反應導致已經存在的冠狀動脈粥樣斑塊破裂導致AMI的發生；Ⅲ型為EOS或者肥大細胞聚集引起冠狀動脈支架術后血栓形成[22]。EOS是各種炎癥反應中的一種多效能白細胞，參與包括寄生蟲疾病、細菌及病毒感染、腫瘤免疫以及過敏反應。Gunawardena等[23]研究發現一例Ⅰ型Kounis綜合征患者外周血EOS明顯升高，考慮其可能機制為過敏介質引起EOS的急劇增加，EOS顆粒中含有的化學物質如主要堿性蛋白、陽離子蛋白、過氧化物酶等不僅損傷冠狀動脈血管內膜，且可以導致肥大細胞脫顆粒，釋放組胺，導致冠狀動脈痙攣。

2.7 嗜酸性粒細胞增多癥與AMI相關

嗜酸性粒細胞增多癥(hypereosinophilic syndrome，HES)是一種病因不明、大量EOS浸潤多器官的疾病，1968 年Hardy 和Anderson 報道了3例外周血EOS明顯增高并繼發心臟損害的病例。有報道稱，84%的HES患者伴有冠心病[24]；而近期研究表明目前HES患者伴有冠心病比例為40%～50%[25]。有研究報道，特發性HES患者約25%可發生血栓栓塞事件，其包括冠狀動脈栓塞、腦血管栓塞、主動脈栓塞、腹部臟器及周圍動脈栓塞或血栓形成。田莊等[26]對HES患者心臟受累的情況進行研究，發現有大量EOS浸潤心肌，并發現有冠狀動脈受累情況，HES可能通過浸潤心肌及冠狀動脈參與AMI的發生。

3 總結

AMI是在冠心病基礎上出現斑塊破裂及血栓形成，雖然對于AMI發病機制的研究不斷深入，但在AMI發病機制中很少考慮EOS在其中的作用。AMI患者外周血EOS減少、急性冠狀動脈血栓中EOS聚集、HES、Kounis綜合征等與AMI的關系提示對于AMI的發病機制及EOS在AMI發病過程中的作用皆有待于進一步研究，從而為臨床AMI疾病預防、診療等提供新的角度。

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