中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白在心血管疾病中的研究進(jìn)展

李鴻漸 綜述 富路 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

在過去十年中新型生物標(biāo)志物在心血管疾病中的研究不斷延伸。雖然新型生物標(biāo)志物在心血管疾病的診斷和預(yù)后方面有各種價(jià)值，但在常規(guī)臨床實(shí)踐中可能很少有用。也就是說，新型生物標(biāo)志物在臨床潛在的應(yīng)用價(jià)值主要取決于是否有足夠的分析方法、添加新信息的量和程度在患者治療中的作用。此外，新型生物標(biāo)志物與疾病結(jié)局之間聯(lián)系強(qiáng)度的一致性，以及它在何種程度上是一種進(jìn)步，在已建立的診斷工具上要么增加要么替代，重點(diǎn)是關(guān)于候選生物標(biāo)志物的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值[1]。使用新型生物標(biāo)志物成為了解決心血管疾病新的途徑之一，以達(dá)到早期診斷和治療的目的。最近，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)已成為最有吸引力和可靠的生物標(biāo)志物，用于心臟病患者的診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層，特別是伴隨有腎功能損傷的患者。

1 NGAL的生物學(xué)特性

NGAL也被稱為載脂蛋白(lipocalin-2，LCN2)，屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族。LCN2是一大類小細(xì)胞外蛋白，與炎癥、疏水性小分子的配體傳遞有關(guān)，如類固醇、脂類、信息素以及合成的前列腺素[2-3]。此外，NGAL已被證明作為多種細(xì)胞類生長(zhǎng)和分化因子，包括發(fā)育和成熟的腎臟上皮細(xì)胞。這種急性期蛋白被LCN2基因編碼，由178個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量2.5×104[4]。在結(jié)構(gòu)上，人NGAL在8β片段沿一個(gè)平行方向有序地運(yùn)行，從而形成“L”域，此域負(fù)責(zé)其配體結(jié)合LCN2。事實(shí)上,NGAL最初被發(fā)現(xiàn)是人中性粒細(xì)胞后期顆粒的一個(gè)組成部分，NGAL在不同人體組織中表達(dá)有差異(如腎臟、肺臟、乳腺、氣管、骨髓、胃、小腸、結(jié)腸)，提示NGAL的潛在用途是作為各種急慢性疾病的診斷和/或預(yù)后的生物標(biāo)志物[5]。在中性粒細(xì)胞和尿液中，NGAL以單體的形式存在，只有少量的二聚體和三聚體，也以相對(duì)分子質(zhì)量9.2×104的復(fù)合物形式存在。人中性粒細(xì)胞Ⅳ型膠原酶，也稱明膠酶B或基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)。在生理?xiàng)l件下，NGAL在幾種人體組織中被檢測(cè)到非常低的水平，然而，NGAL在腎臟缺血后有明顯的表達(dá)，提示NGAL可能在修復(fù)和生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用[6]。

2 NGAL與心血管疾病

2.1 NGAL與冠心病

在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的情況下，NGAL可能參與血管重構(gòu)和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性。NGAL的存在已被記錄在血管介質(zhì)，以自由形式和MMP-9形成的復(fù)合物。NGAL與MMP-9形成的復(fù)合物導(dǎo)致MMP-9降解減少，延長(zhǎng)了MMP-9的水解活性，參與形成不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。這種復(fù)合物位于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，在斑塊內(nèi)血腫和壞死斑塊處檢測(cè)到它的濃度增加[7]。血漿NGAL水平在冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)，冠心病患者與正常冠狀動(dòng)脈對(duì)照組相比顯著升高[8]。炎癥在粥樣斑塊的發(fā)展和破壞中起關(guān)鍵作用，在冠心病患者中，NGAL通過誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放來增強(qiáng)斑塊的不穩(wěn)定性，這些介質(zhì)抑制平滑肌生長(zhǎng)，通過MMP-9使膠原蛋白生成減少，促進(jìn)基質(zhì)降解,MMPs屬于負(fù)責(zé)細(xì)胞降解蛋白水解酶類[9]。Yndestad 等[10]研究證明NGAL與MMP-9形成二聚物復(fù)合物從而抑制了MMP-9的活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)和膠原降解。Hemdahl等[11]研究證明在嚙齒類動(dòng)物模型中，缺氧誘導(dǎo)的心肌梗死導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中MMP-9的表達(dá)顯著上調(diào)。此外，與MMP-9共定位，特別是在高蛋白水解活性的區(qū)域，提示NGAL在MMP-9的失活中起保護(hù)作用，延長(zhǎng)了MMP-9蛋白水解時(shí)間。血清NGAL水平升高已在急性腦血管病患者中被發(fā)現(xiàn)。增加的NGAL表達(dá)也發(fā)生在急性心肌梗死患者，它可能被認(rèn)為是缺血后炎癥的積極介質(zhì)和重構(gòu)反應(yīng)，在梗死壞死區(qū)及其周圍的健康組織處檢測(cè)到NGAL水平升高。

2.2 NGAL與造影劑腎病

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)是第三大主導(dǎo)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)患者住院的病因。CIN具有顯著的發(fā)病率和死亡率，由于廣泛使用造影劑，這種并發(fā)癥的發(fā)病率正在增加。在無危險(xiǎn)因素的一般人群中，CIN的發(fā)病率為0.6%～2.3%，但有90%的高風(fēng)險(xiǎn)患者。除了對(duì)CIN在病理生理學(xué)的主要研究進(jìn)展以外，控制這種疾病并發(fā)癥的唯一方法是預(yù)防[12]。血清肌酐水平是目前反映CIN常用的臨床指標(biāo)，但它卻不能反映早期AKI。王磊等[13]收集了160例肌酐正常患者行冠狀動(dòng)脈造影的臨床資料，研究注射造影劑后72 h內(nèi)新發(fā)生的AKI，按照血清肌酐水平較基礎(chǔ)值上升≥25%或升高>44.2 μmol/L分為CIN組和非CIN組，分別檢測(cè)術(shù)前術(shù)后24、48、72 h血清肌酐水平，術(shù)前術(shù)后4、24 h尿NGAL水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后4 h CIN組尿NGAL水平明顯高于非CIN組，尿NGAL在冠狀動(dòng)脈造影使用造影劑后4 h就能提示AKI。因此，NGAL可反映腎缺血或腎毒性藥物所致的AKI敏感性、特異性生物標(biāo)志物。

2.3 NGAL與高血壓

高血壓是慢性腎臟病最常見的原因之一，及早地發(fā)現(xiàn)早期腎功能損傷是目前人們對(duì)高血壓患者關(guān)注的焦點(diǎn)之一。過去，血清肌酐濃度作為腎功能不全的一個(gè)標(biāo)志物，但它只反映較晚的腎小球?yàn)V過率減低。血漿NGAL水平已被證明用于AKI的診斷，血漿NGAL水平增加也被發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中，Gharishvandi等[14]對(duì)42例高血壓患者進(jìn)行血漿NGAL、胱抑素C、肌酐檢測(cè)，與血壓正常者比較其腎功能(腎小球?yàn)V過率、肌酐、胱抑素C)、年齡和高血壓病程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿NGAL水平在肌酐正常、腎小球?yàn)V過率相對(duì)較低的患者中也有升高，提示血漿NGAL可作為高血壓患者早期腎功能損傷的生物標(biāo)志物。陳燕等[15]通過對(duì)100例高血壓患者進(jìn)行NGAL、胱抑素C、同型半胱氨酸的檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清NGAL對(duì)高血壓患者早期腎功能損傷診治的敏感性要明顯優(yōu)于胱抑素C和同型半胱氨酸。

2.4 NGAL與心力衰竭

2.4.1 NGAL與急性心力衰竭

Aghel等[16]對(duì)91例急性失代償期性心力衰竭進(jìn)行血清NGAL檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性失代償期性心力衰竭患者血清NGAL表達(dá)水平顯著升高，與腎功能的惡化程度密切相關(guān)。進(jìn)一步研究表明，與肌酐相比，血清NGAL是診斷腎功能不全更敏感的生物標(biāo)志物。de Berardinis等[17]通過對(duì)101例急性失代償期性心力衰竭患者檢測(cè)血漿NGAL、N末端腦鈉肽前體水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在急性失代償期性心力衰竭合并腎功能損傷的患者中，血漿NGAL水平明顯升高，且升高的程度與腎功能損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。由于腎功能下降已被證明對(duì)急性失代償期性心力衰竭和慢性心力衰竭的發(fā)病率和死亡率有重大貢獻(xiàn)，除了作為腎損傷生物標(biāo)志物外，NGAL也被建議作為急性心力衰竭的生物標(biāo)志物。Legrand 等[18]對(duì)87例急性心力衰竭患者進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性、雙盲研究，發(fā)現(xiàn)血漿NGAL水平與急性心力衰竭的腎功能損傷程度呈正相關(guān)，提示血漿NGAL水平也可以作為診斷急性心力衰竭患者腎功能損傷的生物標(biāo)志物。

目前發(fā)現(xiàn)NGAL是反映腎功能損傷的敏感、特異性生物標(biāo)志物，這一發(fā)現(xiàn)意味著NGAL在評(píng)估急性心力衰竭綜合征患者預(yù)后中的價(jià)值。Alvelos等[19]對(duì)119例第一次住院的急性心力衰竭患者進(jìn)行研究，檢測(cè)血NGAL、胱抑素C水平，發(fā)現(xiàn)NGAL對(duì)急性心力衰竭并發(fā)早期腎損傷的診斷受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積為0.93，而胱抑素C為0.68，表明血清NGAL是短期內(nèi)急性心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。同樣，血漿NGAL衡量急性心力衰竭患者出院時(shí)的腎損傷價(jià)值被認(rèn)為是很強(qiáng)的，可作為急性心力衰竭患者的預(yù)后指標(biāo)。尿NGAL在腎功能惡化的心力衰竭患者中也升高，它被認(rèn)為是心力衰竭患者在入院和死亡時(shí)一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.4.2 NGAL與慢性心力衰竭

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是冠心病、高血壓、瓣膜病等各種心血管疾病的終末階段[20]。腎功能不全是心力衰竭的常見并發(fā)癥之一，近年來研究數(shù)據(jù)表明：腎功能不全的嚴(yán)重程度與心力衰竭的死亡率和再入院率密切相關(guān)。Siasos等[21]研究表明，在心力衰竭患者中，NGAL水平與左室射血分?jǐn)?shù)密切相關(guān)，以及炎癥和心臟重構(gòu)的生物標(biāo)志物(胱抑素C、腦鈉肽、MMP-9)有關(guān)，進(jìn)一步提示腎功能不全、炎癥和心功能不全共同的發(fā)病機(jī)制。腎小球?yàn)V過率降低和尿白蛋白排泄率增高反映腎功能受損，Damman等[22]對(duì)2 130例慢性心力衰竭患者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，探究純化n-3多不飽和脂肪酸對(duì)心力衰竭的治療作用試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，在慢性心力衰竭患者中，NGAL不僅在腎小球?yàn)V過率降低和尿白蛋白排泄率增高組中明顯升高，而且在腎小球?yàn)V過率尚處于正常范圍時(shí)即有升高，證實(shí)NGAL可作為慢性心力衰竭患者早期腎功能損傷的生物標(biāo)志物，從而進(jìn)行早期干預(yù)，最終提高這類患者的預(yù)后水平。

焦紅見等[23]通過對(duì)120例慢性充血性心力衰竭患者進(jìn)行血漿NGAL檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)N末端腦鈉肽前體、NGAL水平與慢性充血性心力衰竭患者密切相關(guān)，可反映患者的心功能水平，血清N末端腦鈉肽前體與NGAL有一定的相關(guān)性，可為臨床上診斷慢性充血性心力衰竭提供理論依據(jù)。然而，NGAL本身在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。激活中性粒細(xì)胞和隨后釋放NGAL在心力衰竭病程中參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。左心室重構(gòu)導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。這個(gè)過程不僅涉及心肌細(xì)胞的變化，而且改變了細(xì)胞外基質(zhì)。活化的MMPs是這一過程中的重要介質(zhì)。研究證明心肌梗死后心力衰竭以及其他任何病因?qū)е碌穆孕牧λソ呋颊撸錘GAL水平升高與臨床和神經(jīng)激素的惡化顯著相關(guān)。在大鼠心肌梗死后心力衰竭模型中，在左心室心肌細(xì)胞的非缺血性部分NGAL/LCN2基因表達(dá)增加[24]。

Naudé等[25]對(duì)104例慢性心力衰竭患者進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清NGAL水平明顯與抑郁癥狀相關(guān)，獨(dú)立的標(biāo)記在腫瘤壞死因子-α通路及其可溶性受體。血清NGAL是體細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，對(duì)于有抑郁癥狀的心力衰竭患者，獨(dú)立于其他炎癥標(biāo)志物，與心力衰竭的嚴(yán)重程度、左室射血分?jǐn)?shù)和血清肌酐水平密切相關(guān)。這支持了特異性NGAL作為抑郁癥的軀體癥狀標(biāo)志物，提示高水平的NGAL患者預(yù)后不良。

2.5 NGAL與心臟術(shù)后

AKI是心臟手術(shù)后患者一種常見的并發(fā)癥，影響50%的患者。一旦AKI發(fā)生，會(huì)對(duì)術(shù)后患者產(chǎn)生顯著的影響，如死亡率增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)。心臟手術(shù)后與AKI相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素已被人們認(rèn)識(shí)，用于診斷早期AKI準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物有限。血清肌酐是最常用的腎功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但其在腎小管損傷后數(shù)天內(nèi)才會(huì)升高，從而延誤診斷和及時(shí)治療腎損傷。因此，臨床上迫切需要一種可靠的生物標(biāo)志物來診斷心臟手術(shù)后早期腎功能損傷。最近，NGAL被認(rèn)為是AKI早期生物標(biāo)志物的有力候選者。Chul Park等[26]通過檢測(cè)112例心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后患者血清NGAL和肌酐水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肌酐正常的患者中，血清NGAL明顯升高，NGAL對(duì)診斷腎功能損傷ROC曲線下面積為0.91。NGAL可作為診斷心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后患者AKI的早期生物標(biāo)志物。Ruf等[27]對(duì)311例小兒先天性心臟病患者術(shù)后調(diào)查,其中130例患者術(shù)后發(fā)生AKI，通過檢測(cè)血清NGAL、肌酐、腎臟損傷分子-1水平，得出結(jié)論：血清NGAL對(duì)診斷先天性心臟病患兒術(shù)后腎功能損傷的敏感性優(yōu)于肌酐和腎損傷分子-1。

3 小結(jié)

綜上所述，新型生物標(biāo)志物NGAL對(duì)心血管疾病的診斷和預(yù)后具有重要價(jià)值，特別是對(duì)于心血管疾病并發(fā)早期腎功能損傷有較高臨床價(jià)值；但NGAL在心肌損傷、心室重構(gòu)中的作用機(jī)制尚未闡明，今后將致力于NGAL在心血管疾病中的作用機(jī)制研究。為了便于在臨床上應(yīng)用，生物標(biāo)志物必須易于測(cè)量、低費(fèi)用并提供可能影響醫(yī)療決定的附加信息。除了多次嘗試外，滿意的標(biāo)準(zhǔn)化分析其敏感性和特異性、精確的參考值同樣重要。要注意單個(gè)時(shí)間點(diǎn)內(nèi)單個(gè)生物標(biāo)志物在心力衰竭的診斷和預(yù)后中的臨床價(jià)值是有限的。因此，對(duì)患者來說，對(duì)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更全面的評(píng)估是必要的。生物標(biāo)志物在心血管疾病患者中的應(yīng)用，在未來將采取多種生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用的策略，其中包括生物標(biāo)志物的具體組合反映心血管疾病的不同病理生理過程。除了它們?cè)谛难芗膊≡\斷和預(yù)后的作用外，可能有助于心血管疾病的個(gè)體化治療[28]。

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