心房顫動與鈉尿肽家族最新研究進展

張舒珊 綜述 楊延宗 審校

(中山大學附屬第五醫(yī)院，廣東 珠海 519000； 2.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科,遼寧 大連 116000)

心房顫動是心房無序激動和無效收縮的心律失常疾病，其發(fā)病機制復雜，研究表明心房重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌激素、細胞因子、炎癥及基因等因素共同參與[1]。心房重構(gòu)是心房顫動發(fā)生、發(fā)展的核心環(huán)節(jié)[2]，心房電重構(gòu)和解剖重構(gòu)是心房顫動發(fā)生和維持的基礎(chǔ)。近些年來，越來越關(guān)注神經(jīng)內(nèi)分泌機制對于心房顫動上游治療的應(yīng)用，其中腎素-血管緊張素系統(tǒng)對于心房顫動發(fā)作的促進作用已經(jīng)得到證實，但鈉尿肽(natriuretic peptides，NPs)家族作為最早發(fā)現(xiàn)起源于心臟循環(huán)的激素，其對于心房顫動影響的機制尚不明確，以下將從NPs家族對心房顫動的電重構(gòu)、解剖重構(gòu)以及NPs在心房顫動領(lǐng)域的應(yīng)用價值三個方面作一闡述。

1 NPs家族對于心房電重構(gòu)的影響

NPs家族是一組具有利尿利鈉、舒張血管降壓、抗細胞增殖等活性的多肽，主要包括心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)、 C型鈉尿肽(C-type natriuretic peptide，CNP)和D型鈉尿肽(D-type natriuretic peptide，DNP)。已知在人類NPs中均含有一個特定的由17個氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，由其中2個半胱氨酸殘基通過二硫鍵形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)與受體結(jié)合為其活性中心。NPs有3種受體，NPR-A、NPR-B、NPR-C受體。ANP、BNP 與NPR-A相結(jié)合使第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平升高，促使cGMP下游信號分子蛋白激酶G(PKG)、磷酸二酯酶激活，使細胞膜離子通道的靶點磷酸化，發(fā)揮改變離子通道的作用。此外基因?qū)W研究已經(jīng)證實了NPs突變與人類遺傳性心律失常疾病密切相關(guān)[3]。快速連續(xù)不規(guī)則的心房刺激可導致動作電位時程和有效不應(yīng)期的縮短，其中鈣超載是電重構(gòu)的核心，細胞內(nèi)的鈣超載會使細胞開啟自我保護機制，通過鈣離子通道失活以及鈣通道蛋白表達下調(diào)等減少鈣離子內(nèi)流。L型鈣離子通道是NPs調(diào)節(jié)離子通道的主要靶點，在體外兔及大鼠的心室肌細胞中，NPs家族(ANP、BNP、DNP)通過cGMP-PKG信號通路降低L型鈣通道電流(ICa-L)[4-5]。在大鼠的心室肌細胞中，BNP、CNP降低L型鈣離子通道表達，在細胞內(nèi)鈣循環(huán)、鈣的瞬移等方面起到關(guān)鍵作用[6]。有研究顯示cGMP能激活的肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶，導致細胞內(nèi)Ca2+濃度下降。藥理學的研究顯示減輕細胞內(nèi)鈣負荷可逆轉(zhuǎn)電重構(gòu)，鈣離子的不穩(wěn)定和分布異常促進心房顫動的發(fā)展。雖然NPs導致ICa-L減少使動作電位時程和有效不應(yīng)期縮短，從生理功能分析，細胞內(nèi)的鈣超載導致鈣循環(huán)的異常、細胞內(nèi)外的離子紊亂和遲后除極而誘發(fā)心肌電紊亂,NPs減輕細胞內(nèi)鈣超載更有利于細胞穩(wěn)態(tài)的保持，避免心肌電紊亂。一些研究也證實NPs對其他離子通道電流調(diào)節(jié)的作用，其中包括鈉電流(INa)，超極化激活電流(If)，鉀電流包括瞬時外向鉀電流(Ito)，延遲整流鉀電流(IKs)和ATP敏感的鉀電流(IK·ATP)。ANP可增加心肌細胞中的If[7]，If是4期主要的去極化電流，If內(nèi)流速度加快使竇房結(jié)自律性的增加，降低心房肌異位搏動和降低心律失常的發(fā)生率[2]。Lin等[8]研究得出在體外兔心肌細胞中，灌注BNP，可增加If、Ito、INa、INa-Ca和ICa-L等。但Hua等[9]的研究中ANP對于鼠心肌細胞INa通道無影響，BNP、CNP可調(diào)節(jié)體外的鼠心室肌細胞IK·ATP通道[10]。根據(jù)目前現(xiàn)有的研究推測不同物種、不同的基礎(chǔ)狀態(tài)，NPs對心臟電生理及離子通道的表達具有雙向調(diào)節(jié)的作用，主要是由于cGMP復雜的下游信號級聯(lián)反應(yīng)所致。一旦NPR-B-GMP-PKG與 NPR-A-GMP-PKG信號通路被激活，一系列下游的潛在通路被激發(fā)。NPs可以同單一的NPR結(jié)合，也可以同多個NPR結(jié)合形成多種交互的信號通道，目前這些通路尚不清楚。綜上，NPs對于心房顫動電重構(gòu)的影響目前仍不清楚。

2 NPs家族對于解剖重構(gòu)的影響

心房解剖重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房收縮力下降、肌細胞超微結(jié)構(gòu)改變和纖維化；其中纖維化是心律失常結(jié)構(gòu)性重構(gòu)最為突出的改變。ANP、BNP通過排鈉排尿，舒張血管的作用減輕心臟前后負荷而抑制心臟重構(gòu)的基礎(chǔ)上，其在心臟局部也起到更為直接抗心肌纖維化的作用。Lin等[11]實驗發(fā)現(xiàn)心肌細胞、成纖維細胞均存在NPs受體，心肌細胞表面主要有NPR-A，心肌成纖維細胞表面同時存在NPR-A、NPR-B，在一般情況下，NPs受體在心房表達水平高于心室[12]。在擴張型心肌病的小鼠中,ANP可有效改善心功能、降低死亡率。在ANP基因缺失的小鼠中，其后代更容易獲得心肌肥厚[13]。ANP和BNP通過調(diào)節(jié)以下關(guān)鍵要素抑制心肌纖維化：(1)調(diào)節(jié)心臟的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。ANP、BNP通過抑制心肌細胞醛固酮，抑制心臟局部的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[14]。Nakagawa等[15]發(fā)現(xiàn)ANP及其下游信號通路調(diào)節(jié)鹽皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)位和轉(zhuǎn)錄活性，抑制醛固酮合成而發(fā)揮抗纖維化、逆轉(zhuǎn)心臟擴張及心力衰竭的作用。(2)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β信號通路。有研究證實BNP具有對抗TGF-β因子介導的纖維化、心肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化、細胞增殖及炎癥等作用[16]。一項體外小鼠成纖維細胞中，ANP抑制TGF-β誘導的心肌成纖維細胞外基質(zhì)的表達[17]。(3)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子GATA4，在缺失NPR-A基因的小鼠中通過PKC-MAPK-GATA4通路導致心肌纖維化。Glenn等[18]研究的心房NPs抑制心肌成纖維細胞內(nèi)皮素基因表達和細胞增殖，通過GATA4介導的信號通道。(4)調(diào)節(jié)細胞內(nèi)酶和G蛋白偶聯(lián)受體信號。Tokudome等[19]報道缺失鳥苷酸環(huán)化酶的小鼠可抑制心肌肥厚。

3 NPs家族與心房顫動相互作用及臨床價值

影響ANP、BNP水平的重要因素是左心房壁的牽拉、跳動頻率紊亂、射血分數(shù)降低等，上述生理學變化導致心房膨脹及心房內(nèi)壓急劇升高，促使以ANP為主的NPs家族分泌增加；另外的一些因素包括心動過速、跨壁壓力、甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素、血管活性肽內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ等。Rossi等[20]發(fā)現(xiàn)心房顫動患者ANP的升高不依賴左心房容量和左心室射血分數(shù)，認為ANP升高是心房顫動發(fā)生的獨立危險因素。心房顫動與竇性心律患者相比，ANP、BNP水平顯著升高[21]，有研究顯示高水平ANP可預測陣發(fā)性心房顫動發(fā)展為充血性心力衰竭或心臟術(shù)后預后情況[22]。另一項研究顯示高水平ANP與二尖瓣置換及迷宮術(shù)后心房顫動發(fā)生率呈正相關(guān)[23]。高水平ANP與心房顫動發(fā)作時心房壓力急性生理反應(yīng)相關(guān)，恢復竇性心律后高水平ANP可能較前下降[24]。然而也有研究指出恢復竇性心律的持續(xù)性心房顫動患者，一個月后ANP仍處于高水平[25]，原因可能與雖然左房壓力較前明顯下降，左心房的機械性牽拉依然存在。另一些研究顯示低水平的ANP較難維持竇性心律[26]，原因可能與長程持續(xù)性心房顫動，心房發(fā)生解剖重構(gòu)導致功能細胞丟失和ANP分泌的降低有關(guān)。在評估心房顫動消融術(shù)后復發(fā)的研究中血漿BNP、BNP前體(NT-proBNP)水平較高的患者心房顫動的復發(fā)率較高[27]。一項包含十項薈萃分析的研究中高水平BNP與射頻導管消融術(shù)后心房顫動風險增加相關(guān)，認為血漿BNP水平是心房顫動患者射頻導管消融術(shù)后復發(fā)的獨立觀測指標[28]。心房顫動組經(jīng)過射頻導管消融術(shù)后24 d 血中BNP水平明顯下降，在3個月的時間內(nèi)均處于下降趨勢[29]。BNP和NT-proBNP水平已被證實可預測不同的臨床環(huán)境中發(fā)生心房顫動的風險。血漿中高水平NT-proBNP可預測行體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者術(shù)后發(fā)生心房顫動的情況[30]，另一項研究中高水平的BNP可預測2型糖尿病人群心房顫動的發(fā)生率[31]。故目前認為NPs是評估心房顫動病情、選擇最佳治療方案、預測消融手術(shù)、電復律成功率、心房顫動相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率等的重要指標[32]。

4 總結(jié)

在過去的20年間，NPs家族的臨床應(yīng)用已經(jīng)不僅僅局限于心力衰竭的診斷標志物，作為具有保護作用的心血管起源生物活性肽激素具有逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的作用。現(xiàn)有的研究已經(jīng)證實了NPs家族與心房顫動的發(fā)生息息相關(guān)，對于調(diào)節(jié)心臟電生理和心律失常的發(fā)作起到關(guān)鍵的作用。但NPs與心房顫動的相關(guān)性仍需進一步的基礎(chǔ)研究以及大規(guī)模的前瞻性臨床研究，這對闡明心房顫動的發(fā)病機制、危險分層、判定預后以及治療心房顫動的新藥研發(fā)均具有重要意義。

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