酒精性心肌病的發病機制與臨床

沈彬倩 綜述 李驪華 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶 400016)

隨著生活水平的提高，人們對酒精引起的相關健康問題也日益重視。長期大量飲酒可導致酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)。ACM在1877年被首次提出，是一種以左心室擴張、心室重量增加、心室收縮功能障礙、伴或不伴室壁變薄為特征的獲得性心肌病。關于ACM的診斷，目前大多數研究采用以下標準：男性平均每天乙醇攝入量超過80 g，女性超過40 g；飲酒史至少5年；除外其他原因引起的心肌病[1-3]。ACM的平均發病年齡在50歲左右[4]。酗酒者中ACM患者占21%～32%[2]。擴張型心肌病中ACM患者占23%～47%[1]。ACM患者中，男性可占到90%[5]。Manthey等[6]預測中國ACM患者死亡率為每10萬人中5.1個。

1 乙醇的代謝

乙醇在胃和小腸中通過被動擴散被吸收[7]。肝臟是其主要代謝場所，乙醇通過乙醇脫氫酶和過氧化氫酶產生乙醛。乙醛經乙醛脫氫酶生成乙酸進入線粒體參與三羧酸循環，最后分解成二氧化碳和水[8]。而心臟、腦等其他器官也存在乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶，乙醇及其代謝產物乙醛的蓄積可損傷這些器官，引起ACM、韋尼克腦病(Wernicke’s encephalopathy)等[9]。

2 病理改變

ACM患者心肌活檢可發現心肌細胞腫脹或丟失、細胞內糖原及脂類沉積、內質網及線粒體水腫、肌原纖維結構破壞、不同程度的纖維化、輕度白細胞浸潤、主要組織相容性復合體1類和2類表達增加、免疫球蛋白與肌纖維膜及肌球蛋白結合等。這些病理改變與擴張型心肌病類似[10-11]。

3 發病機制

3.1 氧化應激

氧化應激可能是ACM的始動機制[4]。乙醇主要通過以下三個方面引起自由基蓄積和氧化應激：(1)誘導細胞色素P450 2E1表達并使丙二醛水平升高，致自由基生成增多[4,12]。(2)下調谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶的表達，使自由基清除減少[4,13]。(3)激活腎素-血管緊張素系統。飲酒使血管緊張素Ⅱ水平增加，血管緊張素Ⅱ與血管緊張素受體Ⅰ結合，激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和黃嘌呤氧化酶，促進氧自由基生成[8]。上述機制共同引起自由基蓄積，造成心肌細胞丟失及排列雜亂、肌漿網功能障礙、細胞內鈣離子失調、線粒體功能障礙、肌纖維ATP酶活性下降、肌纖維鈣敏感性減弱、收縮蛋白破裂及排列紊亂等[4]。

3.2 細胞凋亡

細胞凋亡是重要機制之一，同時也可能是氧化應激和脂質過氧化的結果。研究發現酗酒者中抑制凋亡的B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia 2，Bcl-2)和促進細胞凋亡的Bcl-2相關X蛋白這兩個蛋白水平顯著升高。故細胞凋亡可能與Bcl-2及Bcl-2相關X蛋白的表達增加有關[14-15]。

3.3 線粒體結構及功能障礙

線粒體是乙醇誘導活性氧產生的場所，亦是活性氧的主要損傷靶點。線粒體受損后可出現體積增大、解體、數量增加、線粒體嵴丟失或變形等改變[4]。線粒體功能障礙致使ATP水平下降、線粒體膜電位改變、細胞色素氧化酶活性下降、多種線粒體蛋白表達下降[14]。

3.4 脂肪酸代謝紊亂

長期大量飲酒上調長鏈脂肪酸(long chain fatty acid，LCFA)轉運相關基因的表達，如脂肪酸轉運蛋白1和長鏈脂酰CoA合成酶，增加心肌細胞對LCFA的攝取[16]。乙醇通過改變細胞膜通透性使三羧酸循環中某些酶(如肉毒堿、谷草轉氨酶、蘋果酸脫氫酶等)從心肌細胞中逸出，使細胞不能有效利用脂肪酸產生能量。攝取增加及利用減少，共同使心肌細胞中LCFA含量升高。未被利用的LCFA可被酯化形成三酰甘油[4]。三酰甘油在心肌細胞堆積，對心肌造成不可逆損傷，導致心肌細胞壞死或凋亡，或使心肌細胞興奮性增高致心律失常[8,12]。脂肪酸亦可與乙醇生成脂肪酸乙酯，后者附于線粒體上并干擾線粒體功能[14]。

3.5 蛋白合成減少及降解加速

長期飲酒會減少心肌細胞骨架蛋白、線粒體蛋白、糖酵解酶、脂肪酸代謝相關蛋白的合成，加速蛋白的降解，從而減少心室壁的厚度，降低心室壁的舒縮功能，使心臟泵血能力下降[4]。研究發現，乙醇能增加細胞自噬而造成蛋白過度分解，這可能與乙醇降低了哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapaciousmycin，mTOR)的活性相關。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與多種信號途徑，通過偶聯增生刺激功能在細胞生長增殖及蛋白合成等過程中發揮重要作用，激活mTOR可抑制細胞自噬。而長期乙醇攝入會降低mTOR的活性，從而使細胞自噬增加，細胞內蛋白被過度分解[15]。

3.6 維生素B族缺乏

長期飲酒造成B族維生素缺乏，促進ACM的發生發展。維生素B1為氨基酸及糖類代謝所必需，它的缺乏可導致氧化代謝受阻而造成丙酮酸及乳酸堆積，影響機體能量供應；維生素B1亦可抑制膽堿酯酶的活性，缺乏維生素B1時膽堿酯酶活性增強，乙酰膽堿水解加速，神經沖動傳導障礙，影響心肌功能[17]。維生素B6不足時可影響蛋白質、碳水化合物、脂類的代謝。缺乏葉酸和維生素B12時，嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成與轉化將受阻。另外，維生素B6、維生素B12及葉酸的缺乏可影響同型半胱氨酸分解，血漿中同型半胱氨酸水平升高，基質金屬蛋白酶-9表達增加，促進心肌纖維化和心肌重構[12]。

4 臨床表現及診斷

ACM患者早期可無癥狀[14,18]，后期心肌損害較重時，可出現心力衰竭及各種心律失常表現：乏力、心悸、勞力性呼吸困難、凹陷性水腫、少尿等；心律失常包括期前收縮、心房顫動、心房撲動、室上性心動過速、左束支傳導阻滯、ST-T改變、室性心動過速、心室顫動等[10,19-20]。

超聲心動圖可發現左室擴張或肥大、心房擴大、射血分數降低、二尖瓣及三尖瓣反流、少量心包積液等，心房顫動患者中可見心房血栓[21]。胸部X射線片可發現心臟增大、肺淤血、胸腔積液等。心臟磁共振成像檢查能提供準確的心肌厚度、心室形狀和容量、室壁運動度和心室功能等資料，并且通過信號強弱提示心肌不同組分，如延遲增強提示心肌纖維化等，雖然僅依靠磁共振成像檢查無法與擴張型心肌病鑒別，但結合飲酒病史等，仍可在ACM診斷中發揮一定價值[22]。

血生化檢查中下列非特異性指標可供參考。一次攝入超過5標準杯或1 800 mL啤酒(1標準杯相當于360 mL普通啤酒)時檢測血液或者呼出氣體乙醇濃度，≥11 mmol/L可診斷急性酒精中毒；乙醇引起急性心肌損傷的1～3 d內可檢測到肌鈣蛋白和肌酸激酶同工酶升高[10]。磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanols,PEth)是一類通過磷脂酶D作用形成的磷脂，只在乙醇存在時生成，血液中的PEth水平可提示既往乙醇攝入量，如乙醇攝入<48 g/d持續3周，全血PEth濃度一般<0.7 μmol/L；乙醇攝入48～102 g/d持續3周時，PEth濃度可達1.0～2.1 μmol/L[23]。長期乙醇攝入導致維生素B12和葉酸缺乏時常有平均紅細胞容積升高，即大紅細胞癥。N末端腦鈉肽前體可用于心力衰竭患者的隨訪。合并酒精性肝病時，γ-谷氨酰轉肽酶和氨基轉移酶升高，且天冬氨酸氨基轉移酶與丙氨酸氨基轉移酶的比值大于1[2,10]。

5 治療及預后

ACM的治療主要包括戒酒、抗心律失常和抗心力衰竭治療。戒酒是治療ACM的關鍵，早期患者通過戒酒可使心臟功能部分或完全恢復[2]，而出現心律失?；蛐牧λソ邥r需藥物及其他治療。治療藥物包括：(1)維生素B族，如補充維生素B1可穩定細胞膜，減少蛋白破壞及心肌細胞凋亡等；補充維生素B6、維生素B12和葉酸可降低血漿同型半胱氨酸，減少心肌基質金屬蛋白酶-9的表達，減輕心肌纖維化，延緩ACM的發病進程；(2)優化心肌能量代謝藥物，如曲美他嗪、輔酶Q等；(3)抗心力衰竭及心律失常藥物，如利尿劑、血管擴張劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、β受體阻滯劑、洋地黃類藥物等[5,17,24-25]。發生惡性室性心律失常及心源性猝死風險高的患者可選擇植入型心律轉復除顫器植入，但由于ACM患者心臟功能的可恢復性，合適的植入時機存在爭議[11]，2015年西班牙一項研究認為，若這類患者經過戒酒及藥物治療1年后心臟功能仍無明顯恢復(如左室射血分數仍未恢復到40%以上)，即可考慮植入型心律轉復除顫器的植入[19]。心室擴張顯著合并完全性左束支傳導阻滯患者可植入心臟再同步化治療。出現難治性心力衰竭患者可選擇心臟移植手術。

近年來，人們通過動物實驗積極尋找著新的ACM治療靶點。美國一項研究發現，轉化生長因子-β可能是乙醇所致心肌纖維化進程中的一個關鍵因素，乙醇攝入會刺激成纖維細胞釋放轉化生長因子-β而促進心肌纖維化，故抑制轉化生長因子-β的功能將有助于阻止纖維化進程[26]。近期一項動物實驗發現，敲除蛋白信號調節因子6相關基因后的小鼠乙醇攝入減少，同時乙醇引起的心肌肥大及纖維化程度顯著降低[27]，因此，未來有可能通過抑制人體蛋白信號調節因子6的表達幫助酗酒者戒酒并治療ACM。

相對于擴張型心肌病，ACM患者預后較好。2015年一項研究納入了94例ACM患者，平均隨訪59個月后，1/3患者病情較重，接受了心臟移植手術或者死亡，余下患者部分病情保持穩定，部分左室射血分數得到改善。有研究者發現將飲酒量減至中等水平(乙醇攝入20～30 g/d)或更少的患者與戒酒患者預后相似[28]。當出現心房顫動、QRS波群寬度>120 ms，或未使用β受體阻滯劑，往往預后不良[4]。

6 總結及展望

酒精消費是加重全球疾病負擔的原因之一，在“酒文化”發達的中國亦是如此。長期大量飲酒引起的ACM，近年來發病率逐漸升高，引起社會重視。且由于目前飲酒現象主要依靠自我上報、一些地區疾病診斷編碼模糊(如被歸為“其他類型心肌病”或“酒精相關綜合征”)而造成漏報、對ACM的認識不夠全面等原因[14]，發病率可能被低估。平均每日乙醇攝入>80 g并持續5年以上，同時排除其他類型心肌病后可診斷ACM，該病特點為心臟擴大、心律失常及心功能不全。ACM的發病機制尚未完全明確，目前的研究發現主要有氧化應激、細胞凋亡、線粒體結構及功能障礙、脂肪酸代謝紊亂及營養障礙等。早期患者通過戒酒等治療可使心臟功能恢復，出現癥狀者則需抗心律失常及抗心力衰竭等治療。因此人們需提高對ACM的認識，宣傳過度飲酒的危害，并可通過篩查長期大量飲酒者發現早期ACM患者，及時干預而改善其預后[7]。除了每日平均飲酒量大小及飲酒史長短，不定期的重度飲酒(如女性每周超過2 520 mL或每次超過1 080 mL啤酒；男性每周超過5 040 mL或每次超過1 440 mL啤酒)與ACM發生發展的關系也有待研究[1]。另外，尋找早期篩查ACM的指標，基因、社會經濟學、種族等差異與ACM發病的相關性等都值得繼續探索[4]。

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