C反應蛋白與心房顫動

黃智力 綜述 凌智瑜,2 審校

(1.重慶醫科大學研究生院，重慶 400010； 2.重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科，重慶 400010)

炎癥因子是心房顫動發生的危險因素。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)被認為是最重要的炎性標志物之一，其升高水平與炎癥、組織損傷程度呈正相關。CRP作為肝臟合成的急性期反應蛋白，其水平的高低能夠反映心房顫動患者機體當前炎癥反應的程度。現就CRP與心房顫動的相關性和機制方面做一綜述。

1 CRP與心房顫動的關系

1.1 CRP是心房顫動發生的獨立危險因素

近年來多個研究[1-2]表明，CRP是心房顫動發生的獨立危險因素。超敏C反應蛋白(hs-CRP)作為典型的炎癥指標，可預測患者未來發生心房顫動的風險，同時也是患者死亡的獨立預測因子。其中，Hermida等[2]的ARIC研究納入293例心房顫動患者，通過免疫比濁法測定hs-CRP的血漿水平。在中位數為9.4年的隨訪中，有134例死亡(46%)，經校正年齡、性別、種族、身高、體重指數(BMI)、血壓、CHADS2評分、心血管危險因素后，發現CRP的增高與心房顫動仍密切相關，是預測心房顫動發生的獨立危險因素。且高水平的hs-CRP與心房顫動患者死亡風險密切相關，是心房顫動患者死亡的獨立預測因子。

1.2 CRP是心房顫動患者血栓栓塞腦卒中的獨立危險因素

CRP不僅與心房顫動的發生和發展有密切關系，CRP水平升高還會增加心房顫動患者血栓栓塞腦卒中的風險。Cianfrocca等[3]的研究中納入 150例持續性非瓣膜性心房顫動患者[69例男性，年齡(65±12)歲]，在復律前進行經食管超聲心動圖檢查。患者還測量了hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體和血細胞比容水平，根據左心房或左心耳中密度自發回聲對比(SEC)的存在(n=52)或不存在(n=98)，將患者分為兩組。兩組患者年齡、性別、主要臨床危險因素相似。在多變量分析中，提示CRP與致密SEC密切相關(P<0.000 1)，說明CRP是血栓栓塞的獨立危險因素(P=0.003)。在多變量分析中，僅左心耳速度(OR19.11，95%CI4.2～80.9，P<0.001)和CRP(OR3.41,95%CI1.2～9.8,P<0.05)分別與SEC密切相關。在線性回歸分析中發現兩個參數之間無明顯相關性。ROC曲線分析顯示CRP曲線下面積為0.77，95%CI0.63～0.89，P<0.000 1，提示CRP與致密SEC密切相關。上述研究結果表明,CRP與心房顫動血栓栓塞的風險獨立相關，由此可通過CRP預測心房顫動患者血栓栓塞腦卒中的風險。

1.3 CRP是心房顫動心臟復律后復發的獨立預測因子

近期的多項研究[4-5]表明，CRP不僅是心房顫動發生的獨立危險因素，也是心房顫動心臟復律后復發的獨立預測因子。Lombardi 等[5]的研究中納入53例平均左室射血分數為(58.7±6)%的患者，在電復律前幾個小時測定左心房直徑和面積、左心房排空速度、N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和CRP水平，并在心臟復律后1 h和3周測量NT-proBNP和CRP水平。其中，18例(33.9%)患者出現亞急性心房顫動復發，CRP水平(>3.0 mg/L)與心房顫動復發有顯著相關性(OR1.6，95%CI1.4～2.5，P=0.031 1)。發現hs-CRP等炎癥反應因子水平的變化與術后心房顫動的復發相關，復發組的hs-CRP水平高于非復發組，因此炎癥過程可能促進心房顫動的發展，提示CRP與心房顫動心臟復律后復發相關。本研究表明，在持續性心房顫動患者中，CRP水平是心房顫動患者心臟復律后心房顫動復發的獨立預測因子。近期研究[5]也顯示，CRP不僅與心房顫動患者心臟復律后的心房顫動復發有關，還與心房顫動患者心臟復律后的預后密切相關。

1.4 CRP與心房顫動患者射頻導管消融術后復發相關

CRP不僅與心房顫動的發生有密切聯系，也與心房顫動患者射頻導管消融術后的復發密切相關。Lin等[6]的研究中共納入137例心房顫動患者進行射頻導管消融術，其中陣發性心房顫動患者107例(78%)，在中心實驗室對患者的hs-CRP蛋白水平、膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白等進行了測量，并進行了中位數為15個月的隨訪，將研究人群分為兩組：低hs-CRP組(<2.92 mg/L)和高hs-CRP組(>2.92 mg/L)。結果顯示，在單變量分析中，高hs-CRP組(OR2.96，95%CI1.32～6.64，P=0.008)hs-CRP基線血清水平增加第一次射頻導管消融手術后心房顫動患者射頻導管消融術后復發的風險。在多變量回歸模型中，hs-CRP水平顯示為OR2.73,95%CI1.16～6.43,P=0.021，結果提示高水平的hs-CRP基線血清水平會增加心房顫動患者射頻導管消融術后復發的風險，說明hs-CRP水平是復發的獨立預測因子。上述研究結果表明，在首次心房顫動患者射頻導管消融手術前的基線CRP水平在預測長期復發中具有獨立的預后價值。Sasaki等[7]將60例耐藥難治性心房顫動患者進行射頻導管消融，其中包含 32例陣發性心房顫動患者和28例非陣發性心房顫動患者。通過12個月的隨訪，其中心房顫動患者復發率為29例(48%)，結果顯示復發組hs-CRP的水平明顯高于非復發組[930(349～2 323)ng/mL vs 393(219～1 038)ng/mL，P=0.015 0]，上述結果表明CRP與心房顫動患者射頻導管消融術后復發密切相關。

1.5 降低CRP水平可降低心房顫動復發

CRP與心房顫動患者電復律或射頻導管消融術后復發密切相關，而降低CRP水平可有效降低心房顫動的復發率。Zhao等[8]的研究中共納入107例心房顫動合并心力衰竭患者進行射頻導管消融，患者隨機分為三個亞組：(1)射頻導管消融后每日服用10 mg瑞舒伐他汀(第1組，n=36)；(2)射頻導管消融后每日服用20 mg瑞舒伐他汀(第2組，n=36)；(3)僅在射頻導管消融后用常規心力衰竭治療(第3組，n=35)。術后隨訪12個月，結果發現第1組有14例(38.9%)心房顫動復發,第2組有8例(22.2%)復發，第3組有17例(48.6%)復發。結果表明，與對照組相比，射頻導管消融后每日10 mg瑞舒伐他汀治療并未降低患者心房顫動復發率(38.9%vs 48.6%,P=0.879)，而第2組每日用20 mg瑞舒伐他汀治療能明顯降低心房顫動復發率(22.2%vs 38.9%，P=0.013)，第3組(22.2%vs 48.6%，P=0.021)。Kaplan-Μeier曲線證明，第2組與第3組的復發率相比，第2組每日20 mg瑞舒伐他汀治療可顯著降低心房顫動復發率(P<0.05，對數秩檢驗)。此外，多變量分析表明,hs-CRP(HR1.37，95%CI1.11～1.92，P=0.002)是心房顫動合并心力衰竭患者射頻導管消融術后心房顫動復發的獨立預測因子。此外，近期的多項研究結果表明[9-11]，心房顫動患者的阿托伐他汀治療伴隨著hs-CRP血清水平的降低，與心房顫動患者的臨床改善有關。且阿托伐他汀治療后，CRP水平較低表明阿托伐他汀有助于預防心房電生理和結構的重構，并抑制炎癥過程以預防心房顫動的發展，有助于心房顫動患者恢復竇性心律。

2 機制

目前CRP導致心房顫動的機制還不是很明確，主要集中在CRP導致心房電重構、心房結構重構等方面。

2.1 CRP引起心房電重構

CRP作為急性期反應蛋白，可能是因為其激活經典補體途徑，從而在觸發心房灶心房顫動的發展中起到直接的作用，同時擴大全身和局部炎癥反應[12-13]。CRP通過與受損細胞磷脂組分的結合[14],抑制肌膜內囊泡中鈉和鈣離子的交換,從而抑制肌漿網鈉鈣交換，引起鈣離子超載，心房的電重構，導致心房顫動的維持[15]。

2.2 CRP引起心房結構重構

既往大家認為，心房顫動的發生是心臟疾病或年齡增加所致心房肌纖維化或退化的結局；但近期的多項研究顯示，心房顫動和炎癥反應息息相關，炎癥反應持續存在于心房顫動的發生和持續的各個階段中[16-19]。CRP作為急性期反應蛋白，可與單核細胞、中性粒細胞上的CRP受體結合，通過直接或間接作用于心房局部細胞，與發生炎癥反應的心肌細胞的細胞膜結合，有利于補體系統的進一步激活，擴大全身和局部炎癥反應，進一步放大了心房的炎癥反應，使心房肌細胞變性、壞死[20]。CRP通過炎癥反應直接或間接作用于心房局部細胞，使心房肌細胞變性、壞死，引起心房肌間質纖維化，并導致心房結構變化和心房重構，為心房顫動的發生和維持提供了結構基礎。曾有學者對那些使用抗心律失常藥物治療效果不佳的非瓣膜性心房顫動患者進行心肌活檢，結果顯示炎癥細胞浸潤、心肌細胞變性、壞死和心肌間質纖維化的發生率很高[21]。

根據以前的證據[22-23]，在電復律成功的患者中發現CRP水平降低，還發現了陣發性和持續性心房顫動患者的左心房大小和CRP水平之間的顯著相關性。這可能強調炎癥在心房結構變化和心房重構中的作用，導致心房顫動的發生和維持。Psychari等[23]在持續性和永久性心房顫動患者中的研究顯示，心臟復律前CRP與左心房大小和心房顫動持續時間的關系。在另一項研究[24]中，CRP升高與陣發性心房顫動患者心房結構重構的發生有關。Dernellis等[25]的研究顯示，左心房容積增加可能與增加CRP水平的受試者中陣發性心房顫動的發生率增加相關聯；然而，這些研究不能顯示心房大小與CRP水平之間的顯著相關性。最近的研究[26]顯示老年患者的左房大小、CRP和心房顫動之間的聯系。Nakamura等[27]在非瓣膜性心房顫動和心源性血栓栓塞患者中，心肌的活檢結果證實了炎性浸潤、脂質變性和心肌纖維化的存在。Frustaci等[28]在心房顫動患者的心房活檢中發現炎癥浸潤、心肌細胞壞死和心肌纖維化的發生率更高，而對照受試者的活組織檢查正常。

3 結語

CRP與心房顫動的發生和維持密切相關，CRP水平與心房顫動患者心臟復律后復發及心房顫動射頻導管消融術后復發呈正相關，如果降低CRP水平可減少心房顫動復發。另外，CRP水平升高會增加心房顫動患者血栓栓塞腦卒中的風險。CRP導致心房顫動的機制可能為：(1)CRP作為急性期反應蛋白，能激活經典補體途徑，從而在觸發心房灶心房顫動的發展中起到直接的作用。CRP通過與受損細胞的磷脂組分的結合,抑制肌膜內囊泡中鈉和鈣離子的交換,引起心房的電重構，從而導致膜功能障礙和心律不齊的發展。(2)CRP作為典型的炎癥標志物，提示心房中受損的心肌細胞發生炎癥反應，使心房肌細胞變性、壞死，引起心房肌間質纖維化，并導致心房結構變化和心房重構，為心房顫動的發生和維持提供了結構基礎。隨著對CRP與心房顫動的不斷深入研究，將不斷闡明CRP在心房顫動的發生及發展中所起到的重要作用，為心房顫動的治療提供新的治療方法及干預手段。

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