冠狀動脈微血管相關疾病研究進展

李科 覃雨雪 綜述 劉劍雄 審校

(1.遵義醫(yī)學院研究生院，貴州 遵義 563003; 2.遵義醫(yī)學院附屬成都市第二人民醫(yī)院心內科，四川 成都 610017)

1 冠狀動脈微血管疾病的概念及發(fā)展由來

近年來，冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)已普及到疑診冠心病胸痛的患者，但CAG只能檢測到5%的冠狀動脈樹，95%的微循環(huán)無法顯現(xiàn)，即僅能顯示直徑>200 μm的冠狀動脈大血管及其主要分支，所以CAG正常并不能完全除外冠心病[1]。因此臨床部分患者有心肌缺血(心絞痛)甚至心肌梗死的表現(xiàn)而CAG正常。針對此現(xiàn)象，1985年Cannon等首次提出微血管性心絞痛，隨后2007年Camici等建議稱之為微血管功能異常，因微血管功能異常一詞未能涵蓋本病的微血管結構異常，因此2013年ESC穩(wěn)定性冠狀動脈疾病指南建議命名為冠狀動脈微血管疾病(coronary microvascular disease,CMVD)。CMVD指多種致病因素作用下，冠狀前小動脈(100～500 μm)和微小動脈(<100 μm)的結構和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征。由于冠狀動脈微循環(huán)管徑較小，影像學無法顯示，這構成了CMVD診斷的主要困難[2]。CMVD涉及的患者人群廣泛，如非阻塞性冠心病患者、冠心病合并糖尿病患者、女性冠心病患者、冠心病合并高血壓左室肥厚患者、經(jīng)皮冠脈介入術(PCI)后患者和心肌梗死后患者等，需格外關注其微血管病變，現(xiàn)著重對以上6種人群的CMVD做一綜述。

2 常見相關疾病

2.1 非阻塞性冠心病

非阻塞性冠心病指臨床上有心肌缺血的癥狀和客觀證據(jù)，冠狀動脈造影管腔無明顯狹窄(冠狀動脈狹窄<50%)，包括正常冠狀動脈及彌漫性非阻塞性冠心病。1974年Gouid從犬的實驗研究中得出：當冠狀動脈狹窄>50%時冠狀動脈血流開始下降，狹窄>80%時冠狀動脈血流開始顯著下降。

一系列回顧性隊列研究[2-3]顯示：非阻塞性冠心病在穩(wěn)定型心絞痛患者中的比例逐年增加，此類患者女性較男性更高，為73%，與阻塞性冠心病類似，其同樣會增加患者的主要心血管不良事件發(fā)生率。在有胸痛癥狀的非阻塞性冠心病患者，應用冠狀動脈內多普勒導絲測定冠狀動脈血流儲備(CFR)和冠狀動脈血流量，以評估患者的冠狀動脈微血管功能，64%的非阻塞性冠心病患者存在CMVD，因此，非阻塞性冠心病的治療需著眼于改善CMVD。

CMVD是非阻塞性冠心病的主要機制之一，對于非阻塞性冠狀動脈疾病患者,包括微動脈在內的動態(tài)管腔變化是引起心肌缺血的原因,這主要包括微血管重構、血管內皮功能失調和血管平滑肌失調而導致的CFR功能下降。微血管重構表現(xiàn)為微血管壁中膜層增厚(膠原蛋白沉積和平滑肌的肥厚)和不同程度的內膜增厚。正常情況下，血管的生理功能依靠血管收縮功能和舒張功能的平衡，當小冠狀動脈內皮功能失調時，內皮細胞產(chǎn)生的收縮因子(內皮素-1、血管緊張素Ⅱ)和舒張因子(一氧化氮)之間的穩(wěn)態(tài)失去正常的平衡，使阻力小血管舒縮異常，心肌缺血、缺氧，導致心絞痛癥狀，目前臨床診斷為CMVD[4-5]。此外，雖然阻塞性冠心病患者大多合并微血管病變，但在心外膜血管發(fā)生病變之前或早期的患者，尤其合并較多冠心病危險因素(如糖尿病、吸煙、高脂血癥等)者，粥樣硬化已開始累積冠狀動脈微循環(huán)，CFR已開始降低，這表現(xiàn)為內皮依賴或非內皮依賴的微循環(huán)舒縮功能已開始進行性異常或受損。

2.2 冠心病合并糖尿病

據(jù)國外研究報道[6]，糖尿病患者發(fā)生微血管并發(fā)癥和心肌梗死的風險均隨血糖水平的升高而增加，且微血管并發(fā)癥的風險增加率也明顯增高，在“顯性(overt)”冠心病之前，很多糖尿病患者已出現(xiàn)CMVD。糖尿病主要有大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥，前者包括如冠狀動脈疾病、心肌梗死等。而后者除了眼底、神經(jīng)病變等外，還包括冠狀動脈微循環(huán)(即心肌冠狀動脈)。糖尿病患者發(fā)生微血管病變的機制包括[7-12]：(1)胰高血糖素血癥或胰島素抵抗：可通過多種途徑導致血管病變和破壞細胞膜穩(wěn)態(tài)，造成一些血管活性物質(一氧化氮、血管緊張素Ⅱ、內皮素等)的失衡，致使血管平滑肌細胞代謝障礙和損傷內皮細胞，進而引起冠狀動脈微血管基底膜增厚等，基底膜增厚是微血管病的早期指標。此外胰島素的敏感性能降低可致非阻塞性的動脈粥樣硬化患者微血管內皮細胞功能下降導致心肌缺血。(2)高血糖：高血糖引起微血管功能和結構改變有多重途徑，其中最重要的是氧化應激和糖/脂的糖基化反應通過修飾蛋白質或脂質的結構，改變微血管的結構和功能，導致血管舒縮功能障礙。高血糖可直接損傷血管內皮功能，增加了血管收縮和血栓形成的可能性。高血糖能降低內皮依賴性或非依賴性的冠狀動脈微血管舒縮功能；(3)神經(jīng)內分泌的激活：如糖、脂代謝異常促進的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，使循環(huán)中產(chǎn)生大量兒茶酚胺，2型糖尿病存在的高氧化應激反應產(chǎn)生大量活性氧自由基可增強兒茶酚胺的作用，使活性氧的生成增加，促使血管平滑肌細胞內鈣超載，嚴重損傷微血管內皮功能；(4)脂代謝異常：脂代謝異常存在于大多數(shù)2型糖尿病患者中，高脂血癥可通過多種信號通路介導血管內皮損傷和CMVD的進展。因此，冠心病合并糖尿病患者的CMVD更常見、更嚴重，及早干預不容忽視。

2.3 女性冠心病

2016年AHA指南推薦了驗前概率(或稱先驗概率)的概念，即通過簡單的問診來了解患者發(fā)生冠狀動脈狹窄的比例，主要包括性別、年齡、心血管危險因素、癥狀是否典型。一項關于女性冠心病的研究結果顯示[13]，使用AHA指南預估的冠狀動脈狹窄患病率遠遠高于冠狀動脈造影的陽性率，表明女性冠心病主要以非阻塞性冠心病為主，且患病率被遠遠低估。導致女性冠心病患者發(fā)生CMVD的因素主要包括以下幾個方面[5,14-15]：絕經(jīng)期后女性雌激素缺乏是女性微血管病變的主要發(fā)病機制之一，雌激素有抗動脈粥樣硬化、抗炎及抑制細胞增殖的作用，其還可增高高密度脂蛋白膽固醇水平，加強抗氧化作用，減少一氧化氮清除，達到抗心肌缺血作用。雌激素缺乏可導致血管舒縮異常，包括冠狀動脈內皮功能受損、血管平滑肌功能障礙、微血管痙攣、血液黏稠度和血流動力學改變。絕經(jīng)后女性若合并較多心血管危險因素(肥胖、高血壓、糖尿病等)，其冠狀動脈小血管的斑塊較男性更重，更易造成微血管功能障礙；女性心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調更常見，使冠狀動脈微血管緊張度改變導致CMVD。因此，CMVD是女性冠心病的主要機制之一，也是治療的主要靶點。

2.4 冠心病合并高血壓

一項評估高血壓患者的微血管病變情況的研究[16]采用多普勒超聲心動圖測定CFR，以評估患者的微血管病變。CFR<2提示存在微血管病變，結果提示35%的高血壓患者存在微血管病變。高血壓合并左室肥厚者，收縮壓越高、左室厚度越大，其冠狀動脈阻力就越大、CFR就越低[17]。高血壓左室肥厚患者易發(fā)生微血管病變的機制主要包括：(1)結構改變：是指血管重構，長期高血壓使血管中膜平滑肌細胞肥大以及膠原沉積增加，伴隨不同程度的血管內膜增厚，表現(xiàn)為肌壁間微小冠狀動脈血管壁增厚導致的不良重構，使得血管內側壁面積增加，管腔相對減少，從而導致最小冠狀動脈阻力增加以及CFR減少。(2)血管外改變：是指血管外擠壓，高血壓左室肥厚導致心室壓力增大，此外，冠狀動脈小血管穿插在心肌中間，受心肌擠壓的作用，而高血壓左室肥厚會增加收縮期心肌內壓，導致血管外壓迫增加。(3)微血管功能方面：細胞表面受體、細胞內信號通路發(fā)生異常，會使收縮敏感性增加，血管舒張功能減弱，而舒血管功能異常可能導致平滑肌細胞對多種代謝調節(jié)物質刺激的舒張反應受損，進而發(fā)生微血管病變，這種病變在高血壓前期就已開始發(fā)生。

2.5 PCI后無復流/慢血流

無復流/慢血流現(xiàn)象是PCI后的嚴重并發(fā)癥，是CMVD的一種類型。這種現(xiàn)象會顯著增加患者的心血管不良事件發(fā)生風險[18]：如左室功能不全發(fā)生率增加55%，主要心腦血管不良事件發(fā)生率增加2倍，心肌梗死發(fā)生率增加4倍，死亡率增加2.7倍。PCI后患者發(fā)生無復流/慢血流原因在于[19-20]：(1)因為冠狀動脈中不穩(wěn)定斑塊的自身破裂或PCI相關的動脈粥樣硬化斑塊碎片、微栓子和中性粒細胞-血小板聚集物可導致冠狀動脈微循環(huán)栓塞。(2)因為球囊擴張誘發(fā)的缺血及動脈機械牽張引起交感-腎上腺素能系統(tǒng)活性增強，使冠狀動脈微血管收縮，導致心肌CFR一過性減少。(3)PCI后再灌注血流再次損傷血管內皮細胞，主要因為再灌注過程中氧自由基產(chǎn)生增多、補體系統(tǒng)的激活及中性粒細胞活化及聚集之間的相互作用會加重微循環(huán)障礙。(4)微循環(huán)損傷的個體易感性，其分為遺傳易患性和獲得易患性，前者指先天的個體差異，后者指多種導致冠心病的危險因素(如高血壓、糖尿病等)會損傷冠狀動脈微循環(huán)，進而促使冠狀動脈無復流的發(fā)生。由此可見PCI后易發(fā)生微血管栓塞和微血管功能改變，從而導致無復流/慢血流。因此，預防和治療無復流/慢血流是保障PCI成功的重要課題。

2.6 急性心肌梗死

一項研究[21]對首次急性心肌梗死患者，通過心臟核磁延遲增強檢測冠狀動脈微血管阻塞，結果顯示冠狀動脈微血管阻塞的總體發(fā)生率為53%；ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者冠狀動脈微血管阻塞發(fā)生率是非STEMI患者的2倍；梗死面積與透壁程度是冠狀動脈微血管阻塞的獨立預測因子。急性心肌梗死本身可造成CMVD，即使在血流恢復后，這種病變也不能完全逆轉，合并CMVD的急性心肌梗死患者預后不良[22]。心肌梗死患者發(fā)生CMVD的主要機制在于[23-24]：(1)心肌梗死后患者的破裂斑塊及血栓碎屑可堵塞遠端微血管；(2)心肌急劇缺血引起化學趨化物質介導的黏附分子依賴性的炎癥細胞浸潤，促使心肌和血管炎癥反應，激活血小板及炎癥因子，加重微循環(huán)障礙；(3)血管閉塞后心肌血流中斷，細胞膜結構和線粒體功能受損，心肌細胞通透性增加致心肌水腫可能擠壓微血管床，降低微循環(huán)灌注；(4)心肌缺血后，如交感神經(jīng)興奮引起的微血管痙攣以及心肌炎癥反應也會導致微血管病變的發(fā)生。

3 治療

3.1 危險因素和生活方式的管理

主要包括血壓、血糖、血脂的良好管控，戒煙，健康飲食，肥胖者降低體重指數(shù)，規(guī)律鍛煉提高活動耐量等。高血壓患者應首選血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療，血管緊張素轉化酶抑制劑改善微血管內皮功能,增加一氧化氮的利用度，改善血流介導的血管擴張。高膽固醇血癥患者應使用他汀類調脂藥物，有助于改善血管內皮功能，糖尿病患者口服降糖藥或用胰島素可改善冠狀動脈微血管內皮功能，肥胖者減輕體重有助于改善CFR[25]。

3.2 抗心肌缺血/心絞痛

(1)β受體阻滯劑:可降低心肌耗氧量，減慢心室率，延長心室舒張期時間，增加心室舒張期容積，從而增加舒張期冠狀動脈灌注，減少心肌缺血和心絞痛癥狀的發(fā)生，同時具有α和β受體阻滯作用(如卡維地洛)和有抗氧化功效(如奈比洛爾，較美托洛爾有更好的療效)。單用β受體阻滯劑效果欠佳時可聯(lián)用非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑增加療效。(2)硝酸酯類藥物:對合并存在心外膜下冠狀動脈狹窄和/或痙攣者效果好，對單純的CMVD含服硝酸甘油療效較差，主要因冠狀動脈微循環(huán)阻力血管缺乏硝酸酯轉化酶和一氧化氮受體而不起作用。(3)鈣離子拮抗劑類藥物：非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑可減慢心律，增加心室舒張期冠狀動脈灌注，改善心肌缺血；二氫吡啶類鈣離子拮抗劑可抑制鈣離子進入平滑肌細胞，舒張血管，增加心肌血氧需求，既能減少胸痛發(fā)作次數(shù)又能降低疼痛程度。鈣離子拮抗劑對微血管痙攣為主的心絞痛效果好，但增加冠狀動脈血流量不顯著。(4)ATP敏感性鉀通道開放劑:如尼可地爾，結構上屬硝酸鹽類，可有效擴張不同直徑的冠狀動脈，尤其是微血管，隨機試驗顯示其可改善心絞痛癥狀和心電圖運動試驗結果，因此首選用于冠狀動脈微血管心絞痛患者[26]。(5)其他：①晚期鈉通道阻滯劑雷諾嗪在小樣本CMVD患者研究中可顯著改善心絞痛癥狀和左心室舒張功能，增加CFR[27]。②竇房結起搏電流阻滯劑伊伐布雷定具有改善冠狀動脈微血管心絞痛癥狀的作用，伊伐布雷定還可替代不能耐受β受體阻滯劑者。③Rho激酶抑制劑法舒地爾可抑制乙酰膽堿誘發(fā)的微血管痙攣，減少心絞痛發(fā)作。

3.3 STEMI合并冠狀動脈微血管阻塞

(1)冠狀動脈內血栓負荷高，血栓抽吸術、遠端濾網(wǎng)可能有助于改善冠狀動脈微循環(huán)和再灌注[28]；(2)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(替羅非班)在血栓負荷重行直接PCI患者冠狀動脈內使用，可通過改善冠狀動脈微血管阻塞而減小梗死面積，改善心肌灌注；(3)腺苷：在STEMI早期(<3 h)，冠狀動脈內大劑量使用可改善冠狀動脈微血管阻塞，與安慰劑相比，可降低遠期死亡風險[29]；(4)前列地爾在直接PCI前使用，可顯著降低計幀的TIMI血流(指從冠狀動脈開始顯影至標準化的遠端標記顯影所需的幀數(shù)),減少慢血流出現(xiàn)，改善心功能[30]；(5)曲美他嗪在血管再通前30 min口服負荷量可顯著降低術后血清肌鈣蛋白，但需更多臨床試驗證明。

3.4 其他輔助治療

包括增強型體外反搏、神經(jīng)刺激、認知行為干預等可改善胸痛癥狀，使CMVD患者獲益。

4 結語

CMVD是導致冠心病的基本機制，并且會增加患者心血管不良事件的發(fā)生風險。CMVD在臨床實踐中涉及的患者人群廣泛。CMVD可單獨存在，也可和阻塞性冠狀動脈病變并存。目前尚無特異性藥物及國際指南針對CMVD，治療主要與冠心病類似。對CMVD的認識和干預還需醫(yī)務工作者不斷努力。

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