多發性骨髓瘤并發腎淀粉樣變性1例報道并文獻復習

溫燕華，顏金花，鄔國和，李萍

(南昌大學第三附屬醫院血液科，南昌 330008)

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM)是漿細胞惡性增殖性疾病，在我國的發病率約為0.6/10萬，約占血液系統腫瘤的1%，是較為常見的 血液系統惡性腫瘤[1]，主要特點是漿細胞的克隆性增殖和單克隆免疫球蛋白沉積導致器官損害，導致高鈣血癥(hypercalcium)，腎功能衰竭(renal failure)，貧血(anemia)及溶骨性病變(bone lesions)[2]少數病例可因M蛋白輕鏈和多糖復合物沉積于組織器官，導致相應臨床癥狀的發生和功能損害，稱為淀粉樣變性(amyloidosis)[3，4]。骨髓瘤腎損害多表現為管型腎病(cast nephropathy，CN)，僅5%表現為原發性腎淀粉樣變性，也稱輕鏈型腎淀粉樣變性(amyloid light chain，AL型)[5]，該起病隱匿，臨床表現復雜多樣，早期診斷困難，如以某一局部或者某一系統癥狀為突出表現，更易誤診或漏診[6]，現報道1例MM并發輕鏈免疫球蛋白淀粉樣變性，主要表現為腎臟受累的病例，旨在引起臨床醫生的重視。

1 病例資料

患者，男，55歲，因雙下肢水腫40余天，加重20d入院。于2018年5月8日至進賢縣人民醫院住院治療，診斷“腎病綜合征”，予以利尿、醋酸潑尼松60mg/d治療，反復雙下肢水腫伴顏面部水腫。5月14日至我院腎內科住院，診斷“⑴腎病綜合征；⑵高血壓病I級（高危）；⑶低蛋白血癥；⑷高脂血癥；⑸甲狀腺功能減退；⑹腎囊腫；⑺腎結石；⑻低鈣血癥；⑼腹腔積液；⑽骨髓瘤？”，予以醋酸潑尼松龍片60mg/d及對癥支持治療，自動出院，出院后患者雙下肢水腫加重，5月29日至我院門診查血清蛋白電泳：發現M蛋白條帶，M：14.58%；血清免疫固定電泳：IgG、λ泳道發現異常單克隆條帶，單克隆免疫球蛋白類型為IgG-λ型；尿本周氏蛋白電泳：免疫球蛋白GAM、λ輕鏈，λ游離輕鏈泳道發現異常克隆條帶，尿本周蛋白陽性，類型為λ游離輕鏈型；為進一步治療，于2018年6月2日入血液科住院。既往有高血壓病史5年，血壓最高150/100mmHg，曾服用北京降壓靈1片/d，自訴血壓控制可，入院后因血壓低停藥。入院查體：無貧血貌、皮膚出血，全身淺表淋巴結未觸及腫大，顏面輕度浮腫，上顎及雙側頰粘膜可見黏膜破損及瘀斑。雙下肢重度凹陷性水腫，余查體未見明顯異常。次日 化 驗 血 常 規 ：WBC 10.35×109/L，HGB 144g/L，PLT 263×109/L；尿液分析：血：80(2+)cells/μl、蛋白質：3.0(3+)g/L、紅細胞：15.0 個/μl；肝功能：白蛋白：9.4g/L、總膽固醇：14.46mmol/L；腎功能：尿素氮：9.77mmol/L、肌酐：110.3umol/L；甲三聯：游離 T3：0.85Pmol/L、游離 T4：10.35Pmol/L、促甲狀腺激素：8.360μIU/ml； 血沉：32.00mm/h；24h 尿蛋白定量 ：8972.3mg/24h、24h 尿 量 ：2.09L/24h；IgG IgM IgA C3C4κλ：補體 C3：0.84g/L、免疫球蛋白 K 輕鏈：1.32g/L、 免疫球蛋白 L 輕鏈：3.51g/L，C4、IgA、IgG、IgM、HIV-TP、乙肝、丙肝、風濕 15項、電解質、凝血功能均正常。心臟彩超：左室舒張功能減退；泌尿系彩超：雙腎實質回聲稍增強，右腎囊腫。消化系彩超：膽囊壁厚毛糙脾；腫大；腹水。甲狀腺：甲狀腺右葉結節，TI-RADS2級。腎臟CT平掃：⑴右腎囊腫，邊緣鈣化灶可能。⑵膽囊壁增厚，周圍滲出影（不排外炎癥可能），胰周滲出，少量腹水，小腸壁彌漫性水腫改變，提示感染？代謝免疫性疾病？⑶左腎小結石。骨髓細胞形態學分析報告示：三系增生骨髓象。骨髓病理示：漿細胞散在及小簇狀分布，骨髓間質未見明顯膠原纖維化，可見較多脂肪空泡，結合免疫組化。符合漿細胞腫瘤（瘤細胞約占10%）。免疫組化示：CD38散在及小簇（+）、CD138散在及小簇（+）、Kappa（-）、Lambda 散在及小簇（+）。流式細胞術結果提示可見約1.2%的單克隆漿細胞，且伴免疫表型異常。熒光原位雜交技術（FISH）檢測報告示：未檢測到IGH基因重排，檢測到IGH基因數目異常。檢測到CKS1B（1q21）基因異常。檢測到13qter、RB1(13q14)基因缺失。未檢測到 p53（17p13.1）基因缺失。腎活檢報告示：常規光鏡：HE見腎間質散在炎癥細胞浸潤，PSA見系膜區有均質無結構物質沉積，PASM見基底膜出現節段性睫毛樣變化，Masson見腎小球內無明顯嗜復紅蛋白沉積；電鏡：系膜區和基底膜內可見大量纖維樣物質沉積，直徑約8-12nm，僵硬無分支，排列紊亂，免疫熒光：к：陰性，λ：+，AA：陰性，特殊染色：剛果紅：+，氧化剛果紅：+，油紅“0”染色：陰性，IgG：陰性，IgM：+，IgA：陰性，C3：陰性，C1q：陰性；免疫組化：CD3：腎間質灶狀淋巴細胞陽性，CD20：腎間質少數淋細胞陽性，CD38：腎間質個別細胞陽性，CD68：陰性，MPO：陰性。綜合光鏡、免疫熒光及電鏡檢查：符合淀粉樣變性性腎病，AL型。結合患者目前骨穿、腎活檢、血清及尿液蛋白電泳等檢查結果，診斷：⑴多發性骨髓瘤；⑵腎臟淀粉樣變性；⑶腎病綜合征；⑷高血壓病Ⅱ級高危；⑸低蛋白血癥；⑹高脂血癥；⑺甲狀腺功能減退；⑻甲狀腺結節；⑼腎囊腫；⑽腎結石。于2018年6月14日給予BCD方案化療：硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、環磷酰胺 400mg d1/d8、地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化療，同時予對癥支持治療，住院24d，2018年7月5日因”再次化療 “入院，于2018年7月6日予硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、環磷酰胺 400mg d1/d8、地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化療及對癥支持治療住院13d。2018年8月1日因”再次化療“入院，2018年8月2日繼續給予硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、環磷酰胺 400m g d1/d8、 地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化療及對癥支持治療住院 13d。2018年8月30日因”再次化療“入院予行化療方案：硼替佐米2.3mg d1/d4/d8/d11、環磷酰胺400mg d1/d8、地塞米松 20mg d1、d2/d4、d5/d8、d9/d11、d12化療及對癥支持治療，住院12d。經四次BCD方案化療后復查血清蛋白電泳：未發現M蛋白。骨髓病理示：少量淋巴細胞、漿細胞散在分布，骨髓間質未見明顯膠原纖維化，可見較多脂肪空泡，結合免疫組化。符合漿細胞腫瘤（瘤細胞約占3%）。免疫組化示：CD138漿細胞陽性，約占有核細胞的3%，未見Kappa、Lambda限制性表達，患者水腫減輕，白蛋白、血紅蛋白、尿量增加，血肌酐下降。

2 討論

系統性淀粉樣變性是發生分子構象變化的自體蛋白沉積于器官或組織的細胞外區為特點的疾病，累及多個器官，其中腎臟累及率高達50%[7，8]，國外報道顯示AL型淀粉樣變性占系統性淀粉樣變性約80%[9]，文獻報道，AL型淀粉樣變性每年的發病率約為0.9/10萬，確診時患者的平均年齡為65 歲，10%的患者＜50 歲[10，11]。 在 MM 患者中，MM合并AL型淀粉樣變性的發生率為13%～26%，MM合并AL型淀粉樣變性的患者預后差，平均生存期僅為12～15個月，其預后主要取決于患者對治療的反應以及疾病的進展[12，13]，因此對該合并癥進行早期診斷和早期治療至關重要。MM伴AL淀粉樣變性可累及多個臟器，如心臟、腎臟、皮膚、神經系統、消化道等，而心臟、腎臟的受累程度是影響MM伴AL淀粉樣變性患者預后的主要因素[14]，研究顯示，MM患者腎損害的發生率高達60%～90%，且輕鏈型MM患者較其他類型更容易出現腎臟損害[15]。MM相關淀粉樣變性發病機制目前尚不明確，可能與MM漿細胞異常增生，產生過多的、空間構型異常的λ輕鏈片段，輕鏈片段或碎片折疊卷曲或自身聚合，或與其他成分如血清淀粉樣P物質（serum amyloid P component，SAP)結合，構成了極難溶解淀粉樣多聚纖維絲樣結構，異常沉積于腎小球、腎小管、腎間質、腎血管[16]。

約80%的腎淀粉樣變性患者早期存在大量蛋白尿、低蛋白血癥，臨床表現以腎病綜合征為主[17]。Shi等報道189例MM中合并AL型腎淀粉樣變性占6.29%，均表現為腎病綜合征[18]。Knudsen等報道1353例MM病例中IgD型慢性腎功能衰竭發生率100%，輕鏈型為 65%[19]。

本例患者為55歲男性，以雙下肢水腫起病，表現出典型的腎病綜合征，結合血清免疫固定電泳示IgG-λ型輕鏈M蛋白(+)，血尿中λ輕鏈水平顯著升高，骨髓MICM檢查以及腎活檢報告考慮為IgG-λ型輕鏈淀粉樣變性，MM合并腎臟淀粉樣變性的臨床診斷成立。

目前骨髓瘤相關性腎淀粉樣變性的治療主要為常規化療和大劑量化療聯合干細胞移植，對有條件干細胞移植患者首選干細胞移植。根據2014年MM美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南及中國指南，MM患者移植候選者首選主要治療方案是以硼佐米為主的化療，其他可選用的化療藥物包括沙利度胺、地塞米松等[20]。因年齡和臟器功能等限制，老年MM不推薦行異基因造血干細胞移植[21]。該患者分別于2018年6月14、2018年7月5日、2018年8月2日、2018年8月30日行BCD方案化療，復查M蛋白消失，骨髓病理：CD138漿細胞陽性，約占有核細胞的3%，患者目前免疫球蛋白IgG（3.23%）已恢復正常，骨髓漿細胞下降明顯，白蛋白呈上升趨勢，以上結果提示化療有效。

本例患者并沒有多發性骨髓瘤典型CRAB臨床表現，而以腎病綜合征為首發表現，因此對老年患者以腎病綜合征為臨床表現的，要重視排除潛在腫瘤性疾病，尤其是MM，并進一步完善血清、尿免疫固定電泳、骨髓穿刺活組織檢查、腎活檢等以明確診斷。對于MM合并腎臟淀粉樣變性患者強調早診斷、早治療，若患者心腎等重要臟器受累則預后不良，更應引起重視。