淺談基于風險評估的兒童藥物臨床試驗倫理審查

朱慧婷，盧慶紅，熊友健

(江西省兒童醫院藥物臨床試驗機構，南昌 330006)

據最新數據統計，中國患病兒童約占總患病人數的20%，高達80%的上市兒科藥品在沒有明確標識或者在沒有獲得兒童使用許可的情況下使用[1，2]，90%的藥品沒有兒童劑型[3，4]。 隨著國家及社會對兒童用藥問題的重視和關注，以及對開展兒童藥物臨床試驗的必要性和重要性的認識不斷深入，近年來，國家頒布了諸多法規明確要求任何可能適用于兒童的新的治療、診斷或預防產品在上市前，均須通過嚴格的藥物臨床試驗來評價其對兒童受試者的安全性和有效性。然而，兒童作為參與藥物臨床試驗的受試者群體具有明顯的特殊性，不同年齡段兒童對藥物的藥理作用、自身生理、心理及認知與成人有著本質的區別[5]。因此，在實施兒童藥物臨床試驗過程中需密切關注試驗各環節對于兒童受試者群體的特殊要求。作為基于倫理和科學角度對臨床試驗項目開展倫理審查的部門，倫理委員會如何權衡受益風險比，首先應充分考慮兒童受試者群體的特殊性，是否實施建立基于風險的倫理審查體系是保證臨床試驗過程操作規范，試驗結果科學可靠，受試者獲得保護的核心要素。因此，作為兒童?？漆t院的藥物臨床試驗倫理委員會應注重對臨床試驗項目審查能力的培養，不斷探索和建立基于風險評估的倫理審查體系，從風險識別、評估、審查實施和審查結論形成等關鍵環節實施建立風險管控措施，從多個視角對臨床試驗方案及知情同意書等文件的倫理審查時實施充分考量和評估其可能存在的特殊風險。

1 風險審查在藥物臨床試驗方案審查中的應用

倫理委員會對于兒童參加藥物臨床試驗，必須根據其對兒童受試者本身的預期受益或對社會的受益來考量其參加試驗的正當理由。在分析和評估風險和受益時，充分權衡兒童受試者在遵循藥物臨床試驗方案和制定的標準操作規程時風險程度。首先，倫理委員會對兒童藥物臨床試驗風險評估的關鍵在于對最小風險的判斷和把握，試驗設計是否采用不大于最小風險的措施。然而，最小風險的評估對目標適應癥的兒童會有所區別，可能會隨著疾病狀況的差異有所不同，如健康兒童采集少量血樣為最小風險，而患血友病的兒童采集極少量血樣，其風險都可能大于最小風險。因此，針對目標適應癥兒童，最小風險的評價需要具體問題具體分析。此外，無論兒童是否習慣于某種醫療干預，倫理委員會都應充分考慮干預措施在多大程度上可能成為負擔，即使某些產生心理壓力的行為干預也可能超過了最小風險。因此，在評估兒童參加藥物臨床試驗的預期受益時，倫理委員會應該充分考慮受試者健康狀況的差異。涉及兒童的藥物臨床試驗方案設計并不是成人臨床試驗方案設計的簡單重復，而應由具有豐富的兒童醫療工作經驗的研究者特別設計，以期將研究引起的不適、痛苦和風險減少到最小[6]。

基于對臨床試驗中最小風險的評估和把握，倫理委員會重點審查和關注試驗方案設計的科學性和倫理性，而對臨床試驗方案倫理審查中的審查要素主要包括以下幾方面：⑴科學的研究基礎，依據充分；⑵硬件設備及研究團隊人員資質；⑶針對性強的應急預案和搶救流程；⑷風險最小化措施，采用有創的試驗方法風險程度；⑸滿足統計學要求的最小受試者數，避免更多的兒童暴露于研究風險中；⑹嚴重不良事件的處理措施、分析和追蹤方法；⑺關注兒童特有的藥物毒性反應，選擇合理的對照組；⑻兒童生長發育的不同階段特點、不同年齡段兒童疾病的表現差異、兒童的成長性，避免試驗導致可能錯過最佳治療期的不利影響；⑼依據風險程度，確立跟蹤審查頻次；⑽試驗對兒童受試者的受益前景和最大化程度，風險受益比的合理性。

2 風險審查在藥物臨床知情同意審查中的應用

《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)明確指出受試者保護的措施包括倫理委員會和知情同意書[7]，在兒童藥物臨床試驗中更應得到嚴格的遵循[8]。倫理委員會對知情同意書的審查是倫理審查中最為關鍵的內容，如何從風險角度去評估知情同意書的內容及知情同意過程的合規尤為關鍵。GCP中明確說明受試者享有完全的知情同意權，研究者必須真實、充分地向受試者說明有關藥物臨床試驗的情況，獲得受試者的自主知情同意后開展。知情同意過程應遵循藥物臨床試驗倫理原則，由于參與兒童藥物臨床試驗的受試對象是兒童這一弱勢群體，在受試者本人不能行使知情同意時，必須獲得監護人或其他有合法資格的人的代理知情同意[9]。我國《民法通則》第十二條指出：10周歲以上的未成年人作為限制民事行為能力人，可以進行與其年齡、智力相適應的民事活動，而其他民事活動則需由其法定代理人代理或征得其法定代理人的同意方可實施。兒童作為受試者也應有被充分告知、表達個人意愿和做出決定的權利，但由于其生理和心理發育不夠成熟，尚不具備或不完全具備知情同意的能力。目前，我國大部分藥物臨床試驗的知情同意獲得主體仍是兒童受試者的父母或法定監護人，同時兼顧有兒童受試者自己的意愿，因此，倫理審查中應對其提供的兒童版知情同意書和知情過程進行嚴格的審查和評估是否符合知情同意書的設計要求。

2.1 知情同意書倫理審查中的風險審查要素 針對不同版本的知情同意書，倫理審查要關注點素稍有不同，其審查要素主要包括以下方面：⑴文字描述是否通俗易懂，符合相應對象的閱讀水平和理解能力；⑵尊重兒童拒絕參加的意愿，設計兼顧兒童受試者和其父母/法定監護人的不同閱讀水平[9]；⑶內容是否清晰、過于簡單/復雜；⑷信息是否充分，內容完整；⑸是否存在誘導和夸大的語言；⑹是否設計監護人簽名欄；⑺兒童弱勢群體選擇的公平性，保護兒童弱勢群體受試者的措施得當；⑻受益和風險是否描述充分和合理；⑼試驗過程中的創傷性操作是否描述完整，完全告知；⑽試驗相關損害的補償/賠償措施是否合理；⑾申辦者是否為試驗相關藥物、檢查及交通費用的承擔者；⑿風險發生可能導致的中止情況是否交代；⒀替代治療的方法和措施；⒁受試者人數及試驗持續的時間；⒂知情同意的場所和語言應適合兒童特點和要求[10]。

2.2 兒童獲取知情同意過程的風險審查 知情同意書是受試者表示自愿參加藥物臨床試驗最重要的證明性文件，獲得兒童知情同意的過程是研究者充分告知兒童受試者和其法定監護人參加的是一項新藥的臨床研究，介紹參與臨床試驗的全部過程，其中包括訪視周期、預期持續時間、有創性操作和可能的頻次；如涉及安慰劑對照時，明確告知隨機原則及納入安慰劑組的可能性；告知試驗藥物以外的其他備選治療方法；告知受試者具有的權力，可隨時退出試驗且不會受到歧視和報復；告知目前已知和可能無法預見的試風險，以及對未來成長的預期不利影響；明確風險補償機制；不存具有明顯誘導性表述。此外，知情同意過程的語言應能使兒童盡可能充分了解其內容，并由主要研究授權及具有一定臨床經驗的兒科醫生進行解釋，在不加任何壓力和影響下，充分尊重兒童受試者本人及其監護人的意愿。為保障兒童受試者的安全和權益，嚴格以研究對象的不可替代性和最大受益、最小損害為原則，如兒童受試者退出試驗的決定都必須得到尊重，研究者及法定監護人均應兒童受試者本身的利益出發，做出是否讓其退出試驗的合理決定。

3 結語

近年來，各國政府均在不遺余力地加強和推動兒童藥物臨床試驗的規范管理，鼓勵和支持兒童藥物臨床試驗的實施，諸多政策法規出臺規范了兒童藥物臨床試驗的操作，并為兒童藥物臨床試驗的倫理審查提供給了更多的客觀依據和參照標準。如歐盟出臺的有關兒童藥物臨床試驗倫理學指南，對臨床試驗風險最小原則、建議受試者人數應保持最小有效數，避免過度暴露，建立合理有效的應急處理預案等內容作有明確的規定；美國制定的兒童參與藥物臨床試驗的風險類型與審批要素，則是針對不同的風險類型采取的審批措施和要素進行了詳細描述。我國也于2015年7月發布的《兒科人群藥物藥物臨床試驗技術指導原則》(征求意見稿)對兒童藥物臨床試驗方案設計和倫理審等內容均提出了明確的要求[11，12]。

兒童作為特殊人群參與藥物臨床試驗時，研究者應嚴格遵守GCP原則，從保護弱勢群體的角度開展試驗，嚴格控制風險與效益比，尤其要關注導致兒童受試者無法預見的風險以及對未來成長的遠期影響。只有采取科學的態度，客觀地進行評價，才能保證受試兒童的利益，促進兒童用藥的研發，提高兒童用藥的合理性，降低藥物不良事件的發生率，保障兒童享有健康生命權。