高危前列腺癌的治療進展

伍奇杭，姚許平

作者單位： 315400寧波，寧波市泌尿腎病醫院

前列腺癌在男性惡性腫瘤中的發病率居世界第二位，我國前列腺癌發病率明顯低于歐美國家,但近年來呈快速增長趨勢。資料顯示，2013年我國男性惡性腫瘤中前列腺癌的發病率為2.27%。前列腺癌的惡性程度根據血清前列腺特異抗原（PSA）水平、腫瘤的臨床分期（TNM分期）以及前列腺穿刺病理的Gleason評分等結果可分為低危、中危及高危，這是目前臨床上制定前列腺癌患者治療方案的主要依據。我國PSA普查尚不完善，至少有35.8%的前列腺癌患者確診時已進展為高危前列腺癌。高危前列腺癌生物學行為難以預測，對治療反應差異較大，臨床處理比較棘手。目前對高危前列腺癌的分類和標準化治療仍存有爭議。本文就高危前列腺癌的臨床治療進展綜述如下。

1 定義

目前臨床上對高危前列腺癌的定義尚無統一標準。D'Amico等首次提出將臨床分期≥T2c或Gleason評分≥8或PSA＞20 ng/ml的前列腺癌定義為高危型。美國泌尿外科學會（AUA）也采納了D'Amico提出的對高危前列腺癌的定義。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）和歐洲泌尿外科協會（EAU）的指南對高危前列腺癌的定義中都將臨床分期嚴格限定在T3a及以上，并在2014年的指南上進一步提出了極高危前列腺癌的概念。放射治療腫瘤學組（RTOG）將腫瘤特異性生存率和總生存率作為特殊因素將高危前列腺癌定義為：Gleason評分≥8或Gleason評分為7分加上臨床分期≥cT3或淋巴結陽性,由于PSA對預測腫瘤的特異性生存率或總生存率影響不大而未被此模型納入評估標準。我國在2014年版前列腺癌診療指南中將高危前列腺癌定義為臨床分期PSA＞20ng/ml或Gleason評分≥8或臨床分期≥cT2c。參考以上指南不難發現，cT2c是否屬于高危前列腺癌目前仍存有爭議。最近一項研究顯示 cT2c期前列腺癌在生化復發方面與中危前列腺癌相近，應將其視為中危前列腺癌。有研究表明，PSA＞20 ng/ml組的腫瘤行為存在異質性，高PSA值并不意味著更高的腫瘤負荷及生化復發，單純以PSA＞20 ng/ml將前列腺癌劃為高危組存在局限性。國際上至今仍沒有統一的準確定義，所以高危前列腺癌患者治療方案的選擇、研究結果的比較、臨床風險的評估都變得愈發困難。因此統一高危前列腺癌的定義是目前亟待解決的重要問題。

2 治療

2.1 高危前列腺癌治療模式的轉變 傳統觀念認為，手術治療高危前列腺癌療效不確切且圍手術期并發癥發生率較高，放射治療結合內分泌治療才是高危前列腺癌患者的標準治療方案。近10年來，隨著影像、麻醉、微創技術的飛速發展及廣泛應用，外科治療效果顯著提高，越來越多的高危前列腺癌患者接受了手術治療，并取得了一定的效果。臨床上發現通過外科手段能夠治愈有些高危前列腺癌患者，且可以不再進行放射治療及內分泌治療。Hsu等指出，cT3的高危前列腺癌患者在行根治性手術后的10年無生化復發生存率為51.1%，腫瘤特異性生存率為91.6%，總生存率為77.0%。國際前列腺癌多中心研究CaPSURE數據庫的10年研究結果顯示在接受根治性前列腺切除術的高危前列腺癌患者中，局部無復發率為90%，全身無進展率為89%，癌癥特異性生存率為95%，并且總生存率為80%。即使是極高危的前列腺癌患者，單純根治性前列腺切除術的治愈率也能達到20%。這些研究結果對傳統的治療模式提出了挑戰，加快了根治性前列腺切除術在高危前列腺癌患者中的推廣應用。近年來，現代醫學倡導多學科、多方法聯合治療高危前列腺癌，具有更加多元化的措施。

2.2 根治性前列腺切除術 隨著對解剖上的不斷深入認識、技術及設備的不斷改進，外科手術逐步成為治療高危前列腺癌的重要手段。最佳的手術效果需滿足以下三個條件：（1）完整切除前列腺；（2）術后病理提示切緣陰性；（3）行擴大盆腔淋巴結清掃。完整切除前列腺能讓高?；颊咴谏嫔汐@益。多項針對高危前列腺癌的回顧性研究證實根治性前列腺切除和淋巴清掃能提高患者的腫瘤特異性生存率，且10年腫瘤特異性生存率通常都超過90%。如此一致的結論及高生存率可能與研究者普遍采用D'Amico分類標準來劃分前列腺癌患者有關。Spahn等分析了712例高危前列腺癌患者，按D'Amico分類標準，僅滿足PSA＞20 ng/ml單個危險因素的高危前列腺癌患者較那些同時具有兩個及兩個以上危險因素的患者（如Gleason≥8和或腫瘤分期為cT3）術后病理分級更低，切緣陰性率更高，淋巴結轉移幾率更低。27%僅滿足PSA＞20 ng/ml的患者10年腫瘤特異性生存率是91%，而其他同時滿足PSA＞20 ng/ml和Gleason≥8的患者的10年腫瘤特異性生存率是65%。Bill-Axelson等將高危前列腺癌患者隨機分為根治性切除術組和密切隨訪組，結果發現與密切隨訪組相比，根治性前列腺切除術能顯著降低患者腫瘤特異性死亡率（14.6%vs20.7%，P＜0.05）和腫瘤骨轉移事件發生率（21.7%vs33.4%，P＜0.05）。

2.3 擴大盆腔淋巴結清掃 高危前列腺癌的淋巴結轉移率為20%～40%。實施前列腺癌根治術時同時行擴大淋巴結清掃，不僅可以通過對切除淋巴結的病理分析為泌尿外科臨床醫師提供準確的分期，還能清除可能的微小病灶，指導后續治療，改善患者預后。一項前瞻性隨機對照試驗比較了在開放前列腺根治術中同時行擴大盆腔淋巴結清掃或標準淋巴結清掃，結果顯示擴大淋巴結清掃能顯著提高高危前列腺癌患者的10年無生化復發率（51.1%71.4%，P＜0.05）。Engel等對淋巴結陽性的高危前列腺癌患者研究發現，未行手術切除的患者5年和10年生存率均低于淋巴結清掃組，提示即使存在淋巴結轉移，患者仍能從手術中獲益。

2.4 內分泌聯合放射治療 越來越多的高危前列腺癌患者僅僅接受了內分泌治療，而不是同時接受放射治療或根治性前列腺切除。雄激素阻斷治療（ADT）聯合放射治療可以提高前列腺癌患者的總生存率和腫瘤特異性生存率。Warde等通過隨機分配157例高危前列腺癌患者單獨接受ADT或ADT聯合盆腔放射治療，結果發現聯合放療組的總生存率（74%vs 6%，P＜0.05）和腫瘤特異性生存率（65%vs49%，P＜0.05）均優于單獨ADT治療組。Pilepich等將977例局部進展的cT3或淋巴結陽性的前列腺癌患者隨機分為單獨放射治療組(60-70 Gy)和放射治療聯合ADT治療組。隨訪10年發現，放射治療聯合ADT組在局部進展（23%vs38%，P＜0.05）、遠處轉移（24%39%，P＜0.05）和腫瘤特異性病死率（16%22%，P＜0.05）方面均明顯低于單獨放射治療組，而總生存率顯著提高（49%39%，P＜0.05）。

2.5 新輔助和輔助內分泌治療 新輔助內分泌治療高危前列腺癌的目的在于降低外科切緣陽性率以及獲得顯著的病理降級，最終提高患者生存率。但早前的幾項研究提示，新輔助內分泌治療并不能提高無疾病生存率、總生存率等重要的臨床結果。Ward等指出新輔助內分泌治療與對照組的切緣陽性率均為56%（P＜0.05）。YEE等的一項前瞻性隨機試驗結果顯示，中位隨訪8年后，新輔助內分泌治療組除了病理降級和外科切緣陽性率降低外，生化復發率與單獨外科治療組沒有顯著區別。此外，新輔助內分泌治療對于減少手術時間、術中出血及住院時間也無明顯優勢。但是新輔助內分泌治療破壞了前列腺周圍組織的正常解剖層次，腫瘤組織的壞死造成局部粘連嚴重，增加了手術難度，術后并發癥發生率升高。且內分泌治療會引起性欲減退、骨質疏松和心血管疾病等副作用并增加患者經濟負擔，因此，不推薦高危前列腺癌患者術前常規進行新輔助內分泌治療。臨床醫生在考慮ADT治療利益的同時，必須要衡量其潛在的副作用等不良影響。間歇內分泌治療在治療間歇期可提高患者生存質量，是可供臨床選擇的治療方式。

2.6 新輔助和輔助化療 新輔助和輔助化療在高危前列腺癌患者中使用的合理性是基于其在去勢抵抗性前列腺癌及其他實體腫瘤中作用而言的。最近一項研究將新輔助多西他賽加完全雄激素阻斷應用于高危前列腺癌患者，發現盡管有著相當比例的血液系統毒性反應，但新輔助化療使得97.3%的患者PSA降低，治療后MRI提示腫瘤體積平均減少46.4%，48.3%的患者發生病理降級，5年無進展生存率提高到40%。另一項研究探究了多西他賽和雌二醇氮芥輔助化療對高危局限性前列腺癌患者的作用：經3個月治療，去勢治療加化療組PSA緩解為34%，而單獨去勢治療組為15%，1年后，化療對患者生活質量的不利影響均緩解消失。

2.7 輔助放療 高危前列腺癌患者行根治性前列腺切除術后根據病理結果及術后 PSA水平決定是否需行輔助性放射治療。諸多研究證實pT3前列腺癌或切緣陽性的患者可從輔助放療中獲益。Thompson等將425例pT3或切緣陽性的前列腺癌患者隨機分為密切隨訪觀察組和輔助放射治療組（60～64Gy），中位隨訪12.5年，結果發現術后輔助放療組的總生存率和無遠處轉移生存率均優于觀察組。Bolla等通過對1 005例行根治性切除的高危前列腺癌患者分析發現，中位隨訪10.6年，接受輔助放療組患者的無生化復發率明顯提高，局部進展率較單純手術治療組顯著降低，但兩組在總生存率和無轉移生存率方面未見明顯差異。盡管輔助放療讓一部分高?；颊呤芤?，但其帶來的并發癥也是不可忽略的。Moinpour等研究顯示，術后輔助放療組和術后觀察組相關并發癥的發生率如下，直腸相關并發癥（直腸炎或直腸出血）(3.3%vs 0%，P＜0.05)，尿失禁(6.5%vs 2.8%，P＜0.05)，尿道狹窄 (17.8%vs 9.5%，P＜0.05)。毫無疑問，放療引起的并發癥會損害前列腺癌患者的生活質量。那么是否讓所有高?；颊咴趯嵤└涡郧傲邢偾谐蠼邮茌o助性放療值得探討，而且那些需要接受輔助放療的患者又從何時開始治療也令臨床醫生困惑。當前，有較多機構仍選擇行挽救性放療。挽救性放療可避免不會復發患者的過度治療，并將放療可能帶來的潛在并發癥限制在較小范圍。但還需考慮的是，復發后行挽救性放療有可能死于不良反應的風險超過死于前列腺癌進展的風險。Thompson等指出，如果行挽救性放療，那么在PSA＜0.5ng/ml時進行放療效果最佳，6年無進展生存率可達48%，而當PSA＞1.5 ng/ml時，結果為18%。對于 pT3前列腺癌患者術后即刻放療或PSA＞0.5 ng/ml后的挽救性放療均是可供選擇的治療方案。但臨床上有很多泌尿外科醫生會選擇監測PSA值達到閾值后才給予放射治療，這樣的治療策略很可能會讓患者面臨更高的轉移與死亡風險。

2.8 手術與放療的選擇 根治性前列腺切除術及根治性放療是治療高危前列腺癌的兩種重要手段。兩種治療究竟哪個更為有效，目前的研究沒有定論。近年來隨著手術技術的提高，醫療設備的改善以及微創技術的廣泛應用，外科手術效果顯著提高，手術并發癥的發生率也明顯下降。而三維適形放療及調強適形放療在臨床上的應用，使得前列腺癌患者局部無復發生存率及總生存率顯著提高。何種治療方式對高危前列腺癌更有效仍是存在爭議的問題。Abdollah等通過分析68665例接受根治性前列腺切除或放射治療的局限性前列腺癌患者發現，高危前列腺癌患者接受根治性前列腺切除的10年腫瘤特異性病死率為6.8%，接受放射治療的為11.5%。多因素分析顯示根治性前列腺切除能更好地降低腫瘤特異性病死率。Froehner回顧性分析了CaPSURE數據庫中7538例接受根治性前列腺切除、外放療或內分泌治療的前列腺癌患者，也得出了相似的結論。以上回顧性研究對高危前列腺癌的定義不統一、評判標準存在差異，且高危前列腺癌患者選擇根治性手術還是放療存在選擇偏倚，目前需要一些隨機研究來排除這種偏倚，以確定根治性前列腺切除和放射治療究竟哪種更為有效。

3 展望

高危前列腺癌由于其生物學行為難以預測，目前仍是臨床上治療的難點。根治性前列腺切除或放射治療以及輔助內分泌治療為核心的綜合治療是高危前列腺癌患者的主要治療模式。其他形式的治療，如粒子植入內放射治療、免疫治療、分子靶向治療，雖然對改善前列腺癌患者的臨床癥狀和腫瘤控制有益，但由于技術限制及研究的不成熟，還未在臨床普及。盡管針對高危前列腺癌的治療方式有多種選擇，但目前并不存在某種單一或聯合療法證實能有效控制甚至消滅腫瘤。未來趨勢一定是多學科、多手段、多維度的聯合治療模式，面對臨床特定患者，制定適合患者的個性化治療方案是具有重要意義的。往后需進一步開展大規模多中心前瞻性的隨機臨床試驗，為高危前列腺癌的治療選擇提供更多可靠的依據。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)