HMGB1作為膿毒癥生物標(biāo)記物與中藥藥物靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

王 淼，王 兵

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300000；2.天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192）

膿毒血癥是指由細(xì)菌感染引起的全身系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，是導(dǎo)致死亡的主要原因。盡管近幾年在抗感染治療和管理方面有很大進(jìn)步，但是嚴(yán)重膿毒血癥所致病死率在全球范圍內(nèi)仍是居高不下[1]。

不同的病原體相關(guān)分子模式和各自的受體結(jié)合觸發(fā)了一連貫的早期炎癥因子（TNF，IL-1 and IFN-γ）及晚期炎癥因子（例如，HMGB1）的釋放[2]。盡管早期促炎癥因子是導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生的主要原因[3]，但由于早期致炎細(xì)胞因子會在炎癥刺激后幾小時內(nèi)釋放，并很快又恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，而炎癥對機(jī)體的損害卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過這個時間段，因此臨床上將晚期炎癥因子作為疾病的標(biāo)記物及用藥靶點(diǎn)顯得尤為重要。

HMGB1蛋白是細(xì)胞核蛋白[4]，作為蛋白復(fù)合體參與一系列細(xì)胞核內(nèi)的活動，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)它能激活自體吞噬功能[5]，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外基質(zhì)后可作為損傷相關(guān)分子模式，引發(fā)炎癥反應(yīng)[6]。

由于系統(tǒng)性炎癥綜合征非常復(fù)雜，所以很難直接將成功的動物實(shí)驗(yàn)運(yùn)用于臨床，一部分原因是由于找不到合適的治療靶點(diǎn)或者沒有一個像生存率這樣的實(shí)際的臨床結(jié)果評價。因此越來越多的研究者開始尋找膿毒癥在臨床上的治療靶點(diǎn)和藥物。

1 HMGB1與膿毒癥

HMGB1是內(nèi)毒素致死效應(yīng)的晚期重要炎癥介質(zhì)，參與了膿毒癥的發(fā)病過程[7]。Yang等[8]發(fā)現(xiàn)大鼠盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)造模后8 h才能檢測到HMGB1，并且從16 h至32 h HMGB1水平逐漸增高達(dá)到峰值。 HMGB1是免疫激活的先天免疫細(xì)胞，既可以由壞死細(xì)胞釋放[9]，也可以發(fā)揮作為一個內(nèi)源性危險因子刺激其他致炎因子的釋放。因此，HMGB1是引起致命感染和損傷的極其重要的介質(zhì)。

2 HMGB1作為藥物靶點(diǎn)

在動物膿毒癥模型中，HMGB1抗體和抑制劑能減少大鼠的病死率，尤其是延遲給藥可以防止早期病原體相關(guān)分子模式介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[10]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，某些中藥提取物可以有效地抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的HMGB1的分泌[11-12]。根據(jù)目前最新研究，對中藥提取物抑制HMGB1活性分泌及釋放的機(jī)制進(jìn)行歸納闡述。

2.1 小檗堿（BBR） 小檗堿（berberine BBR）是從黃連、黃柏中提取出來的異喹啉生物堿，具有廣泛的藥理活性，能抑制由內(nèi)毒素激活的巨噬細(xì)胞中的HMGB1的釋放[13]，還能明顯降低異丙腎上腺素所激活的HMGB1表達(dá)，起到抗氧化、抗炎等作用[14]。Tsoyi K等人[15]發(fā)現(xiàn)小檗堿通過激活A(yù)MPK，抑制內(nèi)毒素或者盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)后膿毒癥小鼠模型的HMGB1釋放，其衍生物也能通過激活A(yù)MPK減少內(nèi)毒素活化的巨噬細(xì)胞所釋放的HMGB1，并能顯著提高內(nèi)毒素血癥小鼠的生存率[16]。

2.2 甘草皂苷（GZA） 傳統(tǒng)中醫(yī)藥中的甘草一般用來治療消化性潰瘍、肝炎、支氣管炎，有瀉火解毒、調(diào)和諸藥等功效。它的主要抗炎成分是GZA。幾年來，對于甘草皂苷的研究逐漸深入，費(fèi)書珂等人[17]發(fā)現(xiàn)GZA可通過下調(diào)HMGB1蛋白，顯著改善急性胰腺炎小鼠的炎癥水平，減輕胰腺組織損傷。還能降低單純皰疹病毒性腦炎小鼠死亡率，下調(diào)HMGB1和TLR4表達(dá)量[18]。

Kim等[19]發(fā)現(xiàn)GZA能顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞釋放HMGB1，并且能減少內(nèi)毒素血癥大鼠血清HMGB1。GZA可能是通過與HMGB1 box的DNA結(jié)合[20]，修復(fù)它的DNA結(jié)合特性[21]，從而抑制HMGB1的釋放[22]。

2.3 丹參酮IIa磺酸鈉（TSN） 丹參酮IIa磺酸鈉是從丹參中分離出二萜醌類化合物，是一種水溶性衍生物。研究發(fā)現(xiàn)TSN可以完全抑制HMGB1的分泌[23]，減輕炎癥反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激，改善器官功能障礙[24]。細(xì)胞質(zhì)的HMGB1是自噬的活性劑[25]，細(xì)胞的內(nèi)吞作用和自噬作用可以用一個溶酶體依賴的信號通路來概括，通過這個通路降低HMGB1。研究發(fā)現(xiàn)，TSN正好能通過溶酶體依賴的信號通路促進(jìn)外源性內(nèi)吞的HMGB1降解，從而抑制內(nèi)毒素所誘導(dǎo)的HMGB1的釋放[26]。

3 小結(jié)

目前，膿毒癥的治療絕大多數(shù)是依靠抗生素及抗感染藥物的應(yīng)用和早期靶向治療（EGDT）。遺憾的是這些干預(yù)治療并沒有明顯減少膿毒癥的死亡率[27]。

HMGB1是機(jī)體內(nèi)普遍存在的細(xì)胞核DNA結(jié)合蛋白，能通過激活機(jī)體單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，增加炎癥因子的釋放，參與全身炎癥反應(yīng)；此外，它還能損傷內(nèi)皮功能，促使纖溶水平失衡，增加腸黏膜通透性。HMGB1通過多條途徑參與膿毒癥的發(fā)生發(fā)展，反映機(jī)體受損的情況。所以，HMGB1可能對膿毒癥的預(yù)后有一定的預(yù)警作用，可以作為一種治療靶點(diǎn)。

最新的研究結(jié)果顯示，開發(fā)以HMGB1作為治療靶點(diǎn)的藥物，BBR、GZA、TSN能提供一個良好的治療基礎(chǔ)。這類中藥成分不僅能對脂多糖誘導(dǎo)分泌的HMGB1起到抑制作用，在膿毒癥的動物模型中也能有效抑制HMGB1，降低病死率。

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