HMGB1作為膿毒癥生物標記物與中藥藥物靶點的研究進展

王 淼，王 兵

（1.天津中醫藥大學，天津 300000；2.天津市第一中心醫院，天津 300192）

膿毒血癥是指由細菌感染引起的全身系統的炎癥反應，是導致死亡的主要原因。盡管近幾年在抗感染治療和管理方面有很大進步，但是嚴重膿毒血癥所致病死率在全球范圍內仍是居高不下[1]。

不同的病原體相關分子模式和各自的受體結合觸發了一連貫的早期炎癥因子（TNF，IL-1 and IFN-γ）及晚期炎癥因子（例如，HMGB1）的釋放[2]。盡管早期促炎癥因子是導致膿毒癥發生的主要原因[3]，但由于早期致炎細胞因子會在炎癥刺激后幾小時內釋放，并很快又恢復至基礎水平，而炎癥對機體的損害卻遠遠超過這個時間段，因此臨床上將晚期炎癥因子作為疾病的標記物及用藥靶點顯得尤為重要。

HMGB1蛋白是細胞核蛋白[4]，作為蛋白復合體參與一系列細胞核內的活動，在細胞質內它能激活自體吞噬功能[5]，轉移到細胞外基質后可作為損傷相關分子模式，引發炎癥反應[6]。

由于系統性炎癥綜合征非常復雜，所以很難直接將成功的動物實驗運用于臨床，一部分原因是由于找不到合適的治療靶點或者沒有一個像生存率這樣的實際的臨床結果評價。因此越來越多的研究者開始尋找膿毒癥在臨床上的治療靶點和藥物。

1 HMGB1與膿毒癥

HMGB1是內毒素致死效應的晚期重要炎癥介質，參與了膿毒癥的發病過程[7]。Yang等[8]發現大鼠盲腸結扎穿孔術造模后8 h才能檢測到HMGB1，并且從16 h至32 h HMGB1水平逐漸增高達到峰值。 HMGB1是免疫激活的先天免疫細胞，既可以由壞死細胞釋放[9]，也可以發揮作為一個內源性危險因子刺激其他致炎因子的釋放。因此，HMGB1是引起致命感染和損傷的極其重要的介質。

2 HMGB1作為藥物靶點

在動物膿毒癥模型中，HMGB1抗體和抑制劑能減少大鼠的病死率，尤其是延遲給藥可以防止早期病原體相關分子模式介導的炎癥反應[10]。最近有研究發現，某些中藥提取物可以有效地抑制內毒素誘導的HMGB1的分泌[11-12]。根據目前最新研究，對中藥提取物抑制HMGB1活性分泌及釋放的機制進行歸納闡述。

2.1 小檗堿（BBR） 小檗堿（berberine BBR）是從黃連、黃柏中提取出來的異喹啉生物堿，具有廣泛的藥理活性，能抑制由內毒素激活的巨噬細胞中的HMGB1的釋放[13]，還能明顯降低異丙腎上腺素所激活的HMGB1表達，起到抗氧化、抗炎等作用[14]。Tsoyi K等人[15]發現小檗堿通過激活AMPK，抑制內毒素或者盲腸結扎穿孔術后膿毒癥小鼠模型的HMGB1釋放，其衍生物也能通過激活AMPK減少內毒素活化的巨噬細胞所釋放的HMGB1，并能顯著提高內毒素血癥小鼠的生存率[16]。

2.2 甘草皂苷（GZA） 傳統中醫藥中的甘草一般用來治療消化性潰瘍、肝炎、支氣管炎，有瀉火解毒、調和諸藥等功效。它的主要抗炎成分是GZA。幾年來，對于甘草皂苷的研究逐漸深入，費書珂等人[17]發現GZA可通過下調HMGB1蛋白，顯著改善急性胰腺炎小鼠的炎癥水平，減輕胰腺組織損傷。還能降低單純皰疹病毒性腦炎小鼠死亡率，下調HMGB1和TLR4表達量[18]。

Kim等[19]發現GZA能顯著抑制脂多糖誘導的RAW264.7細胞釋放HMGB1，并且能減少內毒素血癥大鼠血清HMGB1。GZA可能是通過與HMGB1 box的DNA結合[20]，修復它的DNA結合特性[21]，從而抑制HMGB1的釋放[22]。

2.3 丹參酮IIa磺酸鈉（TSN） 丹參酮IIa磺酸鈉是從丹參中分離出二萜醌類化合物，是一種水溶性衍生物。研究發現TSN可以完全抑制HMGB1的分泌[23]，減輕炎癥反應，減少氧化應激，改善器官功能障礙[24]。細胞質的HMGB1是自噬的活性劑[25]，細胞的內吞作用和自噬作用可以用一個溶酶體依賴的信號通路來概括，通過這個通路降低HMGB1。研究發現，TSN正好能通過溶酶體依賴的信號通路促進外源性內吞的HMGB1降解，從而抑制內毒素所誘導的HMGB1的釋放[26]。

3 小結

目前，膿毒癥的治療絕大多數是依靠抗生素及抗感染藥物的應用和早期靶向治療（EGDT）。遺憾的是這些干預治療并沒有明顯減少膿毒癥的死亡率[27]。

HMGB1是機體內普遍存在的細胞核DNA結合蛋白，能通過激活機體單核/巨噬細胞、中性粒細胞，增加炎癥因子的釋放，參與全身炎癥反應；此外，它還能損傷內皮功能，促使纖溶水平失衡，增加腸黏膜通透性。HMGB1通過多條途徑參與膿毒癥的發生發展，反映機體受損的情況。所以，HMGB1可能對膿毒癥的預后有一定的預警作用，可以作為一種治療靶點。

最新的研究結果顯示，開發以HMGB1作為治療靶點的藥物，BBR、GZA、TSN能提供一個良好的治療基礎。這類中藥成分不僅能對脂多糖誘導分泌的HMGB1起到抑制作用，在膿毒癥的動物模型中也能有效抑制HMGB1，降低病死率。

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