單核細胞趨化蛋白-1在抗中性粒細胞胞漿抗體相關系統性小血管炎中的研究進展*

蘭秀君 綜述 吳道全 曾光 楊舸 審校(.西南醫科大學, 四川 瀘州 646000;.內江市第二人民醫院腎內科, 四川 內江 6400；.內江市第二人民醫院檢驗科, 四川 內江 6400)

趨化因子(chemotactic)是一類小分子細胞因子家族蛋白。其共同結構特征包括: ①分子量小(約8～10 千道爾頓)。②有四個位置保守的半胱氨酸殘基以確保其三級結構。③大多趨化因子和受體均可以與多個對應物相結合并產生趨化作用。④主要功能是招募血液中的單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等進入感染部位, 參與炎性疾病的發生、發展。⑤在所有脊椎動物和一些病毒以及一些細菌中有趨化因子的存在, 但在其他無脊椎動物中尚未發現。根據其N 端保守半胱氨酸殘基數目、排列方式與位置的不同, 可分為4 個亞族: CC、C、CXC 和CX3C。趨化因子和受體結合后, 激活和趨化白細胞, 吸引白細胞到感染部位, 參與炎癥反應[1]。

1 MCP-1與CCR2

1.1 MCP-1的結構和分布 單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoatracttant protein-1, MCP-1), 即CCL2(CC chemotactic ligand 2), 也稱為小誘導細胞(small inducible cytokine A2), 屬于CC 亞家族, 亦稱β 亞家族, 為一種可溶性堿性蛋白質。有13×103 和15 ×103兩種分子質量, 按此又分為MCP-1α和MCP-1β 兩種類型。其基因位于17 號染色體(17q11.2q12)。成熟的MCP-1有76個氨基酸: 3 個外顯子和2 個內含子, 前面具有疏水性的23 個氨基酸殘基, 組成一典型的信號肽順序。天然狀態的MCP-1 是被糖基化的, 實驗證明, 重組的MCP-1 未被糖基化, 其活性與天然MCP-1 相同, 故MCP-1 糖基化并不是趨化活性所必需的。MCP-1可由多種細胞產生, 包括激活的單核/巨噬細胞、內皮細胞、纖維母細胞和平滑肌細胞, 另外星形細胞、骨細胞、表皮細胞和某些腫瘤細胞等也可產生MCP-1。正常腎組織中也有多種細胞譬如腎系膜細胞、腎小球內皮細胞、腎小管上皮細胞、成纖維細胞及浸潤的免疫細胞受刺激后均可合成和分泌MCP-1[2-3]。

1.2 CCR2的結構和分布 MCP-1/CCL2的受體CCR2屬于G蛋白偶聯的受體超家族, 7個富含疏水氨基酸的α螺旋的跨膜片段相互由長短不一的肽鏈環接, 組成由梭基端在內、氨基端在外的蛇狀迂曲的細胞表面受體。其基因位于3 號染色體(3p21), 開放閱讀框架為1 065 個堿基對, 編碼355 個氨基酸殘基蛋白, 分子質量約41 ×103。CCR2基因的羧基末端由于不同剪切方式有差別, 就此分為CCR2A、CCR2B 兩種類型, 后者多于前者, 后者在單核細胞和自然殺傷(NK)細胞中均有較高表達；前者則主要在部分單核細胞和平滑肌細胞中存在[2-3]。

MCP-1可以趨化和激活多種細胞, 包括單核細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、自然殺傷(NK)細胞、樹突狀細胞和B、T細胞, 但對中性粒細胞無趨化作用。而受體CCR2胞內區與G 蛋白偶聯。G 蛋白的組成成分為α、β、γ 3 個亞單位, 形成緊密的二聚體。MCP-1與CCR2結合后, 將信號轉入細胞內發揮多種生物學功能, 如MCP-1對記憶性CD4+T細胞有特異的趨化活性, 將T細胞與單核細胞、嗜堿性粒細胞募集至炎癥部位, 并誘導細胞表達粘附分子(ICAM-1 )和釋放IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子, MCP-1還可促進嗜堿粒細胞和肥大細胞釋放組織胺趨化因子, 促進血管內皮細胞生成, 在炎癥性疾病和新生血管形成及其損傷修復中發揮重要作用。文獻報道[2-5], MCP-1/CCL2 參與了許多臨床疾病的病理機制(如急性髓系白血病、腫瘤、多形性成膠質細胞瘤、骨關節炎等)。

2 MCP-1/CCL2-1與腎臟疾病

2.1 MCP-1/CCL2與ANCA相關性小血管炎腎損害 ANCA相關性系統性小血管炎(AASV)是可累及全身各系統的自身免疫性疾病, 腎臟最常受累, 累及腎臟的部分稱為“ANCA相關性腎炎(ANCA-associated glomerulonephritis, ANCA-GN)”, 腎臟病理呈寡免疫復合物節段性壞死性血管炎表現, 根據病程不同可以有腎病綜合征、急性腎炎、急進性腎小球腎炎、慢性腎炎等各種表現。2012年Chapel Hill會議將其分為三類: 包括肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis, MPA)和嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA, 之前被稱為Churg—Strauss綜合征)[6]，目前有關AASV的發病機制尚未完全明確, 近年來國內外的相關研究顯示其發病機制如下: ①環境及遺傳因素。 ②ANCA的致病作用。 ③抗內皮細胞抗體(anti-endothelial cell antibodies, AECA)的致病作用。 ④補體旁路途徑。⑤細胞因子作用。⑥T淋巴細胞B淋巴細胞作用。⑦感染和Toll樣受體[7]?；颊卟∏檫M展迅速, 預后兇險。國外有研究[8]表明, 20%～40%的AAV患者發展成為終末期腎病(end—stage renal disease, ESRD)。即使采用及時、有效的免疫抑制治療, 5年內患者死亡率仍高達35%以上, 嚴重威脅人類健康[9]。目前，臨床腎活檢是診斷ANCA相關性小血管炎腎損害的金標準, 是評價預后較好的手段, 但因其具有創傷性及條件限制使其發展受到限制。由于這個原因, 致力于尋找非侵入性生物標志物用于預測治療反應和疾病復發是有必要的。

MCP-1與CCR2和CCR4結合后, 可以通過蛋白激酶C(PKC)、p38絲裂原活化的蛋白激酶(p38 MAPK)和核因子κB(NF-κB)等途徑, 趨化與激活單核/巨噬細胞到病灶部位, 促進炎性細胞因子表達及溶酶體釋放和超氧離子生成, 加速腎臟損害[10]。就ANCA相關性腎炎, 傳統的疾病標記有紅細胞沉降率(ESR)、c反應蛋白(CRP)、血尿素氮、血清肌酐和蛋白尿, 血C3a, C5a、IL-18 ANCA, 伯明翰血管炎活動性分數(BVAS), 以及尿IgM和尿IL-8等[11-12]。由于其非特異性或某些局限性, 新近又開展了對溶酶體相關膜蛋白-2(LAMP-2)自身抗體、膜突蛋白(Moesin)抗體等及血DcR3, 尿高遷移率族蛋白(HMGB1)、尿CD163等新生物標記物的研究[13-14]。而在尿生物標記物中U-MCP-1是近幾年趨化因子領域的研究熱點, 也是腎臟病領域的寵兒, 在IgA腎病、糖尿病腎病、狼瘡性腎炎等都有研究, 且都得到陽性結果[15-17]。

近年來就MCP-1/CCL2在ANCA-GN的研究也有上升趨勢。目前ANCA作為AASV特異性血清學診斷指標, 我國常采用IIF檢測聯合總抗原ELISA檢測, 陽性診斷特異性達80%以上, 敏感性為90%以上?？捎糜诒O測病情活動與復發。但并不能作為絕對的指導治療決策, 且ANCA的滴度與腎臟損害程度無相關性[18]。ANCA通過“ANCA-FcrR-細胞因子序列理論”參與ANCA相關性腎炎的發病機制已被大多數人認可。Casselman BL[19]等通過體外實驗發現, P-ANCA和C-ANCA免疫球蛋白可以觸發孤立的人類外周血單核細胞(PBMCs)分泌MCP-1。

肉芽腫性多血管炎(GPA) 以往稱為韋格納肉芽腫, 是一種以系統性血管炎和肉芽腫形成為特點的自身免疫性疾病, 早期炎癥細胞為中性粒細胞, 后期為單核細胞。蛋白酶3(PR3)是GPA ANCA的主要自身抗原, 在內皮細胞激活過程中扮演重要角色。aekema-Roelvink ME[20]等表明, PR3可增強MCP-1mRNA表達, 從而提供中性粒細胞和單核細胞的趨化和激活刺激。此外, PR3可直接增強中性粒細胞的粘附, 還可通過增強內皮細胞細胞間粘附分子1(ICAM-1)表達, 進而加強中性粒細胞的粘附力, 從而放大了持續的炎癥級聯反應。Del Papa N[21]研究發現GPA激活的血管內皮細胞能促進白細胞募集和粘附在內皮表面, 調控e-選擇素、細胞間粘附因子1(ICAM-1)、血管細胞粘附分子1(VCAM-1), 進而誘導MCP-1分泌。Tomasson G[22]研究認為在AASV中, 相比于被廣泛接受的急性期反應物CRP和il-6分別由肝臟和激活組織巨噬細胞產生, MCP-1可由發生炎癥和損傷內的內皮細胞產生。他們發現在GPA患者中血清MCP-1升高, 但易受血小板濃度影響, 尿MCP-1水平升高與腎血管炎活躍性有關。Tognarelli S[23]研究表明在GPA, 腎微血管內皮細胞(MEC)在炎癥刺激下可募集和激活NK細胞浸潤血管壁, 參與腎臟血管的壞死。腎MEC比肺和皮膚MEC更容易受炎癥信號的影響, 從而上調 ICAM-1和VCAM-1, 以及釋放MCP-1。因此, MCP-1參與GPA的腎臟損害, uMCP-1可作為ANCA相關性腎炎早期活動性指標, 且較傳統炎性因子更直接。Domingues VM[24]等發現, PR3-ANCA患者平均CRP值在正常范圍內顯著高于MPO-ANCA患者, 顯示PR3-ANCA患者有更大的炎癥活動。

顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis, MPA) 是一種主要累及小血管(如毛細血管、小靜脈或小動脈)的無免疫復合物沉積的壞死性血管炎。髓過氧化物酶(MPO)是MPA ANCA的主要的自身抗原。van der Veen BS[25]等通過建立抗MPO型ANCA相關性壞死性新月體腎炎(NCGN)模型發現MCP-1和CCR2的表達水平增加, 尤其是在腎小球。Nagao T[26]等通過SCG/Kj老鼠建立的MPA的模型, 發現MCP-1可以趨化巨噬細胞和T 細胞浸潤, 從而參與新月體形成。Lloyd CM等[27]表明在新月體腎小球腎炎小鼠模型中MCP-1趨化單核/吞噬細胞進而使腎小球硬化和Ⅰ型膠原沉積發揮核心作用。

嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎(EGPA), 是以過敏性哮喘、嗜酸性粒細胞增多、發熱和全身性肉芽腫血管炎為特征的疾病。MPO是MPA ANCA的主要的自身抗原。Kerstein A[28]等認為, 相比于GPA和MPA中, 效應T細胞以CD4+CD28-T 輔助1型(Th1)和Th17細胞為主, 在EGPA中, Th2型和Th17細胞更多見。在EGPA中, 嗜酸性粒細胞、Th2型細胞和嗜堿性粒細胞浸潤, 增加包括MCP-1在內的趨化因子表達。目前就EGPA的相關體外實驗很少。

一些生物標記物與AASV疾病活動相關聯, 如血標志物CRP、C3a、C5a 和尿標志物尿MCP-1(uMCP-1) 、uCa5。uMCP-1、ESR、CRP等炎性指標, 尿蛋白定量、尿素氮、尿白蛋白、肌酐清除率等腎功能指標均呈正相關, 而且隨著藥物治療、臨床癥狀的緩解而逐漸降低[29]。Tam FW等[14, 30]發現uMCP-1水平與BVAS成正相關, 故uMCP-1可作為ANCA相關性腎炎的活動性指標。Ohlsson S[31]和Lieberthal JG[32]等發現, 血漿中MCP-1與CRP、ANCA、BVAS、U-IL6 和U-IgM沒有相關性。與其他形式的腎小球腎炎相比, uMCP-1在ANCA相關性血管炎中的特異性為94%, 敏感性為89%, MCP-1水平升高與其不良預后和復發有關。Csernok E[33]Kanzaki G[34]等發現轉化生長因子-β(TGF-β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等前炎癥因子在三種ANCA相關性血管炎中均過度表達。而以上前炎癥因子可誘導MCP-1表達, 進而加劇新月體形成、腎小球纖維化及瘢痕形成。同樣許多研究[35]表明, 當腎組織受到炎癥等刺激后其MCP-1 的mRNA 及蛋白質表達明顯增加, 趨化并激活單核/巨噬細胞, 除此之外, 通過活化NF-κB 和活化蛋白-1 途徑等促進腎小管上皮細胞多種細胞因子如IL-6、ICAM-1 和TNF-α的分泌、促進溶酶體釋放和超氧離子的生成, 進而促進腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質纖維化。未來的研究在不同的患者人群中測量相關的生物標記物可能會促進對血管炎的病理生理學和疾病活動的理解。如果選擇幾個識別不同疾病活動領域的生物標志物進行復合測量可以更精確地用于指導治療。目前Kronbichler A[29]就GPA和MPA通過聯合uMCP-1與CRP用于GPA和MPA的活動性及預測疾病復發其敏感性及特異性為76%。

綜上所述, MCP-1通過趨化并激活單核/巨噬細胞, 促進多種炎性介質參與ANCA相關性腎炎的發病過程。uMCP-1相較于ESR、CRP、ANCA、BVAS, 以及標記U-IgM和U-IL-8等, 有前景作為ANCA相關性血管炎活動性、腎損害程度指標, 并用于評估治療效果、預后及復發傾向。

2.2 MCP-1/CCL2與其他腎臟疾病 糖尿病腎病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病未受控制的一種常見微血管并發癥。大量研究表明, DN患者的MCP-1的mRNA和蛋白表達均有上升, 進而參與DN炎癥反應。在高糖、高脂環境下, 腎小管上皮細胞胞質中高表達MCP-1, 進而趨化和激活單核/巨噬細胞, 因此有大量的巨噬細胞在皮質小管外周聚集, 以引起腎小管損傷以及肌成纖維細胞的聚集, 從而導致DN患者的腎臟的炎癥及纖維化的出現。大量研究[36]表明, uMCP-1與糖化血紅蛋白、腎間質CD+68巨噬細胞、尿N-乙酰-p-D-葡萄糖苷酶(NAG)、尿微量白蛋白(UALB)、血尿素氮、血肌酐呈正相關, 與疾病的嚴重程度成正相關, 可作為早期診斷2-DN的有效指標。更有研究[37]發現合并骨質疏松患者MCP-1表達高于無骨質疏松患者, 且MCP-1表達水平與骨密度呈負相關。表明MCP-1可誘導陽性端粒酶, 誘導單核細胞產生破骨細胞, 進而參與骨質疏松癥的形成。

狼瘡性腎炎(lupus nephritis, LN)是系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus, SLE)的腎臟損害。一半以上患者有腎損害表現, 金標準腎活檢檢出率為100%。血清及尿液MCP-1表達水平與狼瘡性腎炎活動性及病理類型有一定的關聯, 尿液中MCP-1水平與血肌酐濃度、白蛋白尿、腎間質CD68 +、SLE疾病活動指數(SLEDAI)呈正相關。多項研究[38-39]一致認為MCP-1參與LN的發病機制, 并且與疾病的進展有關, 臨床上, LN患者MCP-1可用于病情嚴重程度、療效好壞、預后判定及病理分型。

過敏性紫癜(Henoch-Schnlein purpura, HSP)是以免疫因素介導IgA沉積于血管壁, 以小血管特征性炎性改變為主的一種系統性全身性疾病。累及腎臟者稱為紫癜性腎炎(Henoch-Sch nleinpurpuritic nephritis, HSPN)。國內外學者研究[40-42]表明, 血漿MCP-1水平可用于評估HSPN 患兒腎臟受損的程度和疾病的進展。uMCP-1在HSPN患兒尿液中明顯升高, 且隨尿蛋白含量的增加而增加, 并且尿液MCP-1 與尿TGF-β1水平、尿白蛋白排泄率、β2 微球蛋白呈正相關, 表明uMCP-1 水平與疾病活動及腎損傷相關, 有助于提前對HSPN病情的活動性及輕重作出判斷。

3 小結與展望

MCP-1/CCL2是近幾年趨化因子領域的研究熱點, 大量研究表明MCP-1/CCL2是參與腎損傷的重要趨化因子, 且uMCP-1在不同腎臟疾病中高表達。ANCA相關性小血管炎隨著ANCA檢測的成熟在臨床上越來越常見, 但常誤診延誤病情。腎活檢雖被認為是診斷的金標準, 但因其具有較大的風險和創傷, 患者及其家屬均不易接受, 且病理檢測要求較高的條件, 很難普及開展。血、尿液標本易于收集, 完全無創, 患方易接受, 血、尿中的生物標志物可以為臨床診治、疾病監測提供依據。目前, 就ANCA相關性腎炎, 缺乏早期、特異性的生物標記物。而在ANCA相關性血管炎中, 腎損害組尿MCP-1水平明顯高于那些沒有腎臟參與者, uMCP-1已被證明是最好的尿標記物, 但相關研究太少, 國內尤甚。因此, 努力尋找uMCP-1與ANCA相關性腎炎相關指標的關系, 研究uMCP-1水平與腎臟嚴重程度、療效好壞、預后判定中有無規律, 以期減少或取代腎穿刺, 并為研究MCP-1中和抗體藥物提供理論依據, 為患者帶來福音。

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