新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎相關(guān)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

楊盛男

摘要 新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎是新生兒期常見(jiàn)疾病，主要臨床表現(xiàn)有腹脹、嘔吐、便血等。其病情一般較嚴(yán)重，進(jìn)展快，病死率高，嚴(yán)重威脅患兒的生命安全。早期診斷對(duì)患兒的預(yù)后具有重要的意義。本文介紹新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎相關(guān)標(biāo)志物的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎；相關(guān)標(biāo)志物；新進(jìn)展

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是由圍產(chǎn)期多種致病因素導(dǎo)致的，以腹脹、嘔吐、便血為主要癥狀的急性壞死性腸道疾病，為新生兒期常見(jiàn)的疾病，尤其是胎齡<36周的早產(chǎn)兒。NEC的總體發(fā)病率約（03～2.4）/1000活產(chǎn)兒，在極低出生體重兒（<1500g）的發(fā)生率為5%～10%，且本病病情一般較嚴(yán)重，進(jìn)展快，內(nèi)科治療手段有限，外科手術(shù)時(shí)機(jī)難把握，故早期及晚期預(yù)后欠佳，病死率為20%～30%。因此NEC早期診斷尤為重要，但本病早期的臨床癥狀非常不典型，胃腸道癥狀僅為胃潴留、嘔吐及腹脹、便血，X線及超聲檢查對(duì)本病的診斷特異性較高，但受檢查人員的主觀因素限制，對(duì)于本病早期檢查幫助有限。近年來(lái)，諸多學(xué)者開(kāi)始研究新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的血清及尿便標(biāo)志物，尋找足夠敏感和特異性的標(biāo)志物來(lái)對(duì)本病進(jìn)行更客觀的早期診斷。本文就新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

CRP及PCT

CRP為肝臟產(chǎn)生的急性期反應(yīng)物，在機(jī)體感染、炎癥或組織損傷時(shí)可出現(xiàn)水平升高。一般出現(xiàn)在感染后6～8h開(kāi)始升高，與感染程度呈正相關(guān)，24～48h達(dá)峰值；PCT為人類(lèi)降鈣素的前體物質(zhì)，在全身細(xì)菌感染后4h后即可檢測(cè)到，6h后上升，且于24h內(nèi)保持該水平。張愛(ài)梅等對(duì)NEC患兒進(jìn)行早期CRP及PCT水平的監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)，NEC早期PCT開(kāi)始增高，較CRP升高更為敏感，且隨著有效的治療，病情的恢復(fù)，兩指標(biāo)可顯著下降，因此對(duì)NEC早期診斷、病情演變及隨訪治療效果的評(píng)估有重要價(jià)值。臨床檢測(cè)PCT及CRP簡(jiǎn)單易行，對(duì)患兒的創(chuàng)傷小，采血量少。但胡曉艷等對(duì)60例NEC病例研究中發(fā)現(xiàn)，NEC只有合并感染后PCT及CRP才會(huì)相應(yīng)升高，但并非所有NEC病例都合并感染，所以檢測(cè)感染指標(biāo)CRP及PCT的特異性差，容易造成早期NEC漏診。

細(xì)胞因子IL-6、IL-8及TNF-α

IL-6主要為淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生；IL-8主要為單核一巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，吸引和激活中性粒細(xì)胞；TNF-α為巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎因子，IL-6、IL-8及TNF-α均為炎性介質(zhì)，參與腸上皮凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致腸道黏膜炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致NEC的發(fā)生。馮中靜對(duì)40例NEC病例進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，IL-6及TNF-α含量明顯高于對(duì)照組，表明IL-6與TNF-α升高與NEC相關(guān)；同時(shí)，李粹等對(duì)30例NEC病例研究發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8及TNF-α等細(xì)胞因子水平升高，與NEC嚴(yán)重程度有相關(guān)，但在NEC早期上述細(xì)胞因子水平?jīng)]有明顯變化。因此，細(xì)胞因子IL-6、IL-8及TNF-α在NEC中參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與NEC嚴(yán)重程度有相關(guān)性，但在早期診斷中無(wú)特異性。

S100A12蛋白

S100A12蛋白為中性粒細(xì)胞分泌的低分子量的鈣結(jié)合蛋白，具有促進(jìn)炎性反應(yīng)的作用。JenkeAC等研究發(fā)現(xiàn)極低出生體重兒發(fā)生NEC的臨床癥狀前24h內(nèi)腸道細(xì)菌出現(xiàn)9.8倍的擴(kuò)增，同時(shí)發(fā)現(xiàn)糞便S100A12蛋白含量和腸道菌群同時(shí)升高，認(rèn)為糞便S100A12升高與NEC發(fā)病相關(guān)。申宇站等研究50例NEC病例發(fā)現(xiàn)其糞便及血清中S100A12蛋白水平與同時(shí)期住院的黃疸相比明顯升高，敏感性為87.5%。糞便S100A12有較高的腸道特異性，血清S100A12操作簡(jiǎn)單易行，可作為早期發(fā)現(xiàn)NEC及判斷預(yù)后的標(biāo)志。。但對(duì)于S100A12的水平和NEC疾病分期的研究仍需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

糞鈣衛(wèi)蛋白

鈣衛(wèi)蛋白為中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等的含鈣蛋白產(chǎn)生，為S100蛋白成員，表達(dá)有組織或細(xì)胞特異性，廣泛地分布在人體細(xì)胞、組織以及體液中，糞便鈣衛(wèi)蛋白（FC）含量為血漿鈣衛(wèi)蛋白含量的6倍，沒(méi)有性別差異，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可在糞便中維持7d。ZhangM在研究17例NEC的早產(chǎn)兒病例中發(fā)現(xiàn)FC在疾病的早期即可出現(xiàn)，對(duì)NEC早期診斷有幫助。FC檢測(cè)為非侵入性操作，其靈敏度和特異性高，和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但同樣FC水平與NEC的分期也需要進(jìn)一步研究。

腸脂肪酸結(jié)合蛋白

腸脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP）為小腸單層柱狀上皮分泌的一種小分子的水溶性蛋白，占成熟細(xì)胞基質(zhì)蛋白的2%。在腸黏膜缺血早期I-FABP即可釋放入血，通過(guò)細(xì)胞膜、毛細(xì)血管、毛細(xì)淋巴管及門(mén)靜脈進(jìn)入血循環(huán)，最終從尿液排出體外，因此檢測(cè)血與尿I-FABP水平可反映腸缺血情況。SchurinkM等對(duì)22例（24-361周的早產(chǎn)兒研究發(fā)現(xiàn)，血清I-FABP>19ng/mL，尿液I-FABP>232ng/mL可作為早期NEC的診斷的標(biāo)志，同時(shí)血清I-FABP>91ng/mL，尿液>2116ng/mL，可作為疾病進(jìn)展出現(xiàn)合并癥的表示，提前進(jìn)行外科干預(yù)。但I(xiàn)-FABP在早產(chǎn)兒和足月兒中的含量還需要進(jìn)一步研究。

腸三葉因子（TFF3）

TFF3為分布在胃腸道、淚腺、鼻黏膜、前列腺、子宮、大腦、氣管及肺部的小分子多肽類(lèi)物質(zhì)，其中以全小腸和大腸上皮為主，對(duì)腸黏膜損傷有再生、修復(fù)以及抗凋亡作用。張妮等對(duì)48例危重癥患兒胃腸損傷研究發(fā)現(xiàn)，TFF3含量升高，對(duì)早期急性胃損傷有一定診斷價(jià)值，但其特異性差；NgEW等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在20例NEC早產(chǎn)兒研究中TFF3水平升高，但對(duì)早期NEC的特異性低。

糞便標(biāo)本在腸梗阻患兒留取困難，且尿便標(biāo)本不能根據(jù)病情變化實(shí)時(shí)留取，外周血中I-FABP及TFF3等標(biāo)本的留取雖容易，但動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)時(shí)要反復(fù)采集靜脈血，早產(chǎn)兒尤其極低出生體重兒循環(huán)血量有限，增加醫(yī)源性失血。同時(shí)上述眾多指標(biāo)雖對(duì)早期NEC的診斷有一定的指導(dǎo)意義，但大多數(shù)的研究都處于小樣本單中心研究階段，缺乏大樣本多中心的實(shí)驗(yàn)論證。聯(lián)合兩個(gè)以上指標(biāo)進(jìn)行診斷，明確診斷的界定值，進(jìn)一步提高診斷敏感性和特異性，為今后的研究方向。endprint