慢性阻塞性肺疾病與老年綜合征*
——老年科醫師的視角

袁益明 王英

(四川大學華西醫院老年醫學科，四川 成都 610041)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease ，COPD)是常見的慢性呼吸疾病，亦是WHO定義的四大慢病之一，以高發病率、高死亡率、高疾病負擔著稱，造成嚴重的健康威脅。吸煙、生物燃料和大氣污染、兒童時期慢性咳嗽和呼吸系統疾病家族史等是慢阻肺的主要危險因素，增齡也是慢阻肺的獨立易患因素，年齡越大慢阻肺患病率越高。老年綜合征(Geriatric syndromes，GSs)不表現為典型疾病的模式，而是表現為許多常見的特征，是一種常見的、復雜的臨床狀況，有多種致病因素，涉及多種疾病狀態，可能導致巨大的經濟花費。衰弱和肌少癥是兩種臨床上重要的老年綜合征，與慢阻肺患者的諸多不良結局(失能事件、跌倒、住院和死亡等)密切相關，本文將就這方面的相關問題進行述評。

1 我國慢阻肺的診治現狀

最新發布的大規模流行病學調查研究——中國成人肺部健康研究結果顯示，我國20歲及以上成年人的慢阻肺患病率為8.6%,40歲以上達13.7%，60歲以上人群則超過27%，年齡越高，慢阻肺患病率呈指數型增加；社會人口老齡化亦是我國慢阻肺患者總體上增加的可能因素。男性患者數為女性的2.2倍[1]。據推測，我國慢阻肺總患病人數為9990萬，即約1億人。2007年鐘南山院士等[2]的研究顯示中國40歲以上人群中慢阻肺患病率為8.2%，其中農村居民發病率為8.8%，城鎮居民發病率為7.8%，10年間慢阻肺患病率顯著增加。慢阻肺已成為與高血壓、糖尿病一樣的最常見慢性疾病，構成我國重大疾病負擔。但目前慢阻肺尚未納入醫保十大疾病，廣大群眾對慢阻肺的知曉率很低(僅10%受訪者知道“慢阻肺”這一疾病)，媒體對其進行的宣傳較少。我國目前有超過3億的吸煙者，戒煙和控煙舉措還處于起步階段，遠遠落后于發達國家。肺功能檢查是慢阻肺篩查及診斷的關鍵手段，僅不足10%受訪者曾接受過肺功能檢查，不足3%的患者知道自己患有該病。患者對慢阻肺的危險因素、肺功能檢測的重要性、吸入藥物維持治療和家庭氧療的認知均十分欠缺。同時，我國患者用藥依從性較差，經常擅自減少用藥劑量或次數，自我感覺病情緩解或自認為不需要治療時隨意停止用藥。更為嚴峻的是我國不同地域醫療技術水平參差不齊，不少臨床醫師不太了解或不太清楚慢阻肺指南的主要內容[3]。一項基層醫師對慢阻肺相關知識認知情況的調查顯示，對慢阻肺本質、肺功能檢查、診斷金標準等問題全部回答正確者僅占31.8%，對慢阻肺急性加重期正確用藥者僅占60%[4]。國內學者主要從肺功能、步行距離、急性加重、死亡和健康相關生活質量改變等方面評價慢阻肺的臨床結局，很少有研究涉及慢阻肺對功能結局如失能的影響(失能指患者在日常生活能力ADL和工具性日常生活能力IADL方面有缺失)。

2 老年綜合征、肌少癥和衰弱

2.1 老年綜合征

老年綜合征(GSs)這一術語旨在描述由于多種生理系統機能衰退，導致易損性增加，機體功能儲備下降，患病和死亡風險增高的臨床常見狀況[5]。老年學(Geroscience)是一種新的交叉學科領域，旨在理解衰老與慢性增齡性疾病(age-related diseases，ARDs)和老年綜合征(GSs)之間的關系。流行病學證據和實驗研究數據表明，衰老是這些病理狀態的主要風險因素，進而推論衰老與ARDs/GSs之間存在一套共享的基本生物學機制。因此，藥物治療的主要目標是抗擊衰老而非依靠專業和亞專業一對一地防治某個單一的ARDs/GSs。衰老與ARD/GS是連續統一體的一個部分，沒有精準的邊界。百歲老人代表一個極端，他們避免或推遲了多種ARD/GS(其特征是減速的衰老)，而60～80歲時罹患一種或多種嚴重ARDs的患者代表另一個極端，呈現出加速衰老的征象。一個個體遵循加速或減速衰老軌跡取決于其遺傳背景與環境因素和生活方式之間長期的相互作用。

2.2 肌少癥

肌少癥(Sarcopenia)一詞起源于希臘語的肌肉(Sarx)和流失(penia),1989年Rosenberg首次提出肌少癥的概念。它是與增齡有關的進行性、全身肌量減少和/或肌強度(肌力)下降或肌肉生理功能減退的綜合征。根據肌少癥的病因可將其分為兩類：第一類為原發性肌少癥，主要與增齡、衰老有關；第二類為繼發性肌少癥，與長期無活動、慢性消耗性疾病、長期營養不良有關。根據肌少癥的病情進展情況可將其分為3期：一期為肌少癥前期，僅表現為肌肉量減少；二期為肌少癥期，表現為肌量減少，伴肌力下降或肌肉生理功能減退；三期為嚴重肌少癥期，表現為肌量嚴重減少，伴肌力下降和肌肉生理功能減退[6]。

肌少癥的診斷目前世界上較為公認的診斷標準包括歐洲老年肌少癥工作組織共識2010(EWGSOP)[7]、國際肌少癥工作組織共識2011(IWGS)[8]、美國國立衛生研究院基金會肌少癥項目2014(FNIH)[9]、亞洲肌少癥工作組織共識2014、2016(AWGS)[10-11]。我國人群更適合采用AWGS標準，包括肌量方面用雙能X線骨密度儀測四肢骨骼肌質量指數(ASMI)男性<7.0kg/m2，女性<5.4kg/m2；或生物電阻抗機體成分分析儀測定ASMI男性<7.0kg/m2，女性<5.7kg/m2；肌力方面，握力男性<26.0kg，女性<18.0kg；肌肉生理功能方面，歩速<0.8m/s；符合肌量標準加上肌力或肌肉生理功能標準，即可診斷肌少癥。

肌少癥的評估除客觀測定握力和/或歩速外，亦可用一種簡短的量表(SARC-F)進行臨床篩查。SARC-F涉及評估患者走過一個房間是否需要幫助，舉起或搬動重物(10 ib)是否有困難，蹬上10級樓梯是否有困難，從椅子或床上移動是否需要幫助，過去一年有無跌倒。SARC-F在預測4年體能受限、歩速和椅子站立能力等方面與三個肌少癥共識(EWGSOP,IWGS,AWGS)效果一致，可用于甄別需進一步綜合評估的患者[12]。

2.3 衰弱

衰弱是一種臨床綜合征，其特征是生理儲備降低和多系統失調，從而限制了機體對內外應激和保持內環境穩定的能力，增加了機體對應激事件的易感性。廣義的衰弱還應包括軀體、社會、認知和心理等方面。衰弱使跌倒、譫妄、失能住院和死亡的風險明顯增加。女性衰弱患病率高于男性，但相對死亡風險低于男性。

衰弱的評估方法有很多種，主要有兩類。第一類是衰弱表型評估，最具代表性的是Fried表型評分，它基于5個反應衰弱的生物學表型：不明原因的體重減輕、自我主訴的疲勞感、體力活動減少、歩速減慢和乏力。具有1～2項被評為衰弱前期狀態，3項及以上則評為衰弱[13]。其他類似的表型評估方法包括Gill評分、Barthel評分、Edmonton評分、FRAIL量表和臨床衰弱量表等[14]。第二類是累積缺失指數評估，建構衰弱指數的變量包括軀體、功能、心理及社會參與等多維度健康變量，通過個體目前潛在的所有健康測量指標中不健康的指標所占的比例描述機體的易損性。較有代表性的是加拿大Rockwood教授提出的衰弱指數(FI)評估，用包括癥狀、體征和實驗室檢查的92個變量來計算衰弱指數，后續研究將此評估方法的變量簡化成30個但未影響評估效度。一般認為FI≥0.25即表明存在衰弱，FI>0.67(62/92)往往預示死亡將不可避免[15-17]。

3 慢阻肺與肌少癥和衰弱

肺老化的特征包括肺功能下降、肺內炎癥、氣體陷閉增加、肺彈性回縮力喪失和遠端氣腔的擴大等。氣道的進行性阻塞和肺氣腫可能導致肺功能隨增齡而加速下降。這些亦是慢阻肺的病理學特征。近期許多研究提示慢阻肺時呈現諸多衰老的特征表現，如端粒縮短、PI3激酶-mTOR信號通路的活化，自噬-溶酶體系統活性減少、線粒體功能障礙、干細胞耗竭、低度的炎癥、細胞和免疫衰老等[18]。慢阻肺、肌少癥和衰弱可能分享一套相似的分子生物學機制，涉及7個主要方面：應激適應能力、蛋白質穩態喪失、干細胞衰竭、代謝紊亂、大分子損傷、表觀遺傳修飾與炎癥。

目前較少學者研究慢阻肺患者的肌少癥和衰弱發生發展的情況。僅一項研究發現穩定期慢阻肺患者肌少癥患病率為15%[19]。慢阻肺患者中總體上衰弱的患病率增加。估計的患病率在不同研究之間變化較大，衰弱在5%～65%，衰弱前期在22%～64%[20]。患病率與很多因素有關，包括不運動、呼吸困難、肺功能差和共病負擔增加等。衰弱與慢阻肺患者的不良臨床結局相關，包括增加跌倒、住院和重度失能的風險。衰弱是慢阻肺患者死亡的強預測因子，亦常改變外科和非藥物治療的決策(重要的負性結局)。研究顯示，整合的肺康復可改善合并肌少癥和衰弱慢阻肺患者的結局。完成一項肺康復計劃后，呼吸道癥狀、體能狀況和整體健康狀態均有改善。一些患者的肌少癥和衰弱可能被逆轉，或者降低其分級和分期。現有的研究未顯示肌少癥限制患者參加肺康復活動，但衰弱會阻止患者完成康復計劃，與無衰弱者比較，可使完成率減少2倍[21]。

4 慢阻肺時肌少癥和衰弱的干預策略

由于目前確切的發病機制尚不明確，針對肌少癥和衰弱尚無特效藥物。主要的干預策略包括①運動療法：有氧運動通常由大肌肉群參與，強度控制在中等(每周5次，每次至少30分鐘)，如歩行、游泳、騎車、舞蹈、球類運動等；抗阻運動通常由局部肌肉群參與，強度控制在每周2次左右，每次至少10～15組，如牽拉彈力帶等。對部分活動受限的老年患者，可使用水療、全身振動和功能性電刺激等物理治療方法[22]。②營養支持：推薦總熱量攝入為20～30kcal/(kg·d)，碳水化合物攝入量占50%～65%，脂肪攝入量不超過35%，每日總蛋白攝入量為1.0～1.5g/kg(優質蛋白如乳清蛋白、酪蛋白及大豆蛋白>50%),膳食纖維攝入量為25～30g/kg;維生素D缺乏個體需及時補充維生素D[23]。③整合的肺康復可明顯改善患者的健康狀態，可部分逆轉慢阻肺患者的肌少癥和衰弱[24]。

5 小結與展望

肌少癥和衰弱是慢阻肺患者常見的兩種老年綜合征，與骨骼肌功能障礙密切相關，其患病率與增齡衰老、疾病嚴重度、癥狀和共病負擔等相關。根據評估的目的和應用場景，可選用多種評估工具對肌少癥和衰弱進行評估。衰弱的評估可甄別跌倒、住院和死亡風險增高的慢阻肺患者，便于及時啟動預防干預措施，以使患者最大獲益。但目前還亟需急性期、前瞻性、預后有關的研究來明確運動、營養支持和藥物對其的防治作用。