生長激素釋放肽與功能性消化不良相關性研究進展

黃 婷，黃 適，趙海燕，玉 穎，黃文封，岳珍珍

（1.廣西中醫藥大學，南寧 530001 2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，南寧 530011）

生長激素釋放肽（Ghrelin）是1999年日本科學家在小鼠胃中發現的生長激素促分泌素受體（growthhormone secretagogue receptor，GHS-R）唯一的內源性配體。生長激素釋放肽具有刺激生長激素分泌、調節胃腸道動力、調控胃酸分泌、參與能量代謝、免疫、記憶、睡眠等較為廣泛的生物學效應。生長激素釋放肽與消化系統疾病之間的關聯的研究越來越深入?；谄鋵φ{節胃腸動力的作用，而胃腸功能障礙是功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）的病因之一，生長激素釋放肽與功能性消化不良的相關性研究是目前的熱點。

1 生長激素釋放肽的概述

1.1 生長激素釋放肽的發現 在20世紀70年代末期，Bowers[1]發現了具有促進生長激素（human Growth Hormone，hGH）分泌作用的生長激素釋放多肽（GH-releasing peptides，GHRPs）。1993年 Smith等[2]基于Bowers成果上合成出非肽類的生長激素促分泌素（growth hormone secretagogues，GHSs）。1996年Howard等[3]成功克隆出GHS-R，提示了GHS-R內源性配體存在的可能。1999年，Kojima等[4]用反向高效液相、CM離子交換高效液相層析以及SephadexG50凝膠過濾等方式在小鼠胃組織中分離、提純得出生長激素釋放肽。生長激素釋放肽的發現是一個從具有生長激素釋放肽樣活性的非天然的合成激動劑到受體，再到生長激素釋放肽的逆向過程。

1.2 生長激素釋放肽的分子結構 生長激素釋放肽純化后是一個包含28個氨基酸殘基的小分子多肽，序列是GSSFLSPEHQ RVQQRKESKK PPAKLQP，其分子量為3314，在不同種系間其結構是高度保守的。人與鼠的生長激素釋放肽有89%的高度同源性，只有2個氨基酸的差別，即人的生長激素釋放肽第11位、第12位是精氨酸和氨基酸，鼠的生長激素釋放肽是賴氨酸和丙氨酸。N端第3位絲氨酸的殘基上擁有的辛?；鶊F也是共有的，絲氨酸辛?；鶊F及分子式的完整性是生長激素釋放肽傳導細胞信號，結合受體作用，具有生物活性所必需的基礎。

1.3 生長激素釋放肽與其受體的分布 GHS-R是生長激素釋放肽的蛋白耦聯受體，含有Ia和Ib兩型[5]，通過磷脂酶C（PLC）， 三磷酸肌醇（IP3），蛋白激酶C（PKC）途徑傳遞信息。主要是Ia型GHS-R介導生長激素釋放肽生理作用，其mRNA主要表達在垂體及下丘腦弓狀核、腹內側核，在丘腦及周圍組織，例如胃腸神經叢、胃腸神經節、胃腸平滑肌等也有分布[6]。生長激素釋放肽的mRNA表達于胃底、體泌酸腺，由X/A樣細胞合成，因此胃組織的生長激素釋放肽含量最高，約為全身含量的20%，其次產生于腸道，在丘腦、垂體、心臟、腎臟、睪丸、胎盤及周圍組織也有分布[7]，其可以通過血—腦屏障[8]。胃腸道系統是生長激素釋放肽重要的釋放場所，并通過自分泌、旁分泌及遠距分泌的方式，聯系胃腸道系統和神經中樞系統，進而調節消化系統，參與胃腸功能活動。

2 功能性消化不良

功能性消化不良（Functional Dyspepsia，FD）是指具有胃及十二指腸功能紊亂引起的癥狀，經檢查排除引起這些癥狀的器質性病變的一組臨床綜合征，主要癥狀包括：上腹痛、上腹灼熱感、餐后飽脹及早飽，臨床上分為上腹痛綜合征（epigastriepain syndrome，EPS）和餐后不適綜合征（postprandialdistress syndrome，PDS）兩種分型。根據羅馬Ⅲ診斷標準，診斷前癥狀出現至少6個月，近3個月癥狀符合以下標準（以下一點或一點以上）：1）餐后飽脹不適；2）早飽；3）上腹痛；4）上腹燒灼感；沒有可以解釋癥狀的器質性疾?。òㄉ舷纼如R下）的證據[9-10]。大量研究表明，功能性消化不良可能是由于多種因素綜合作用下誘發的，目前主要觀點集中在胃腸道動力障礙、胃酸分泌異常、幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）的感染、胃腸道神經系統與腦腸肽、內臟高敏感性等幾個方面[11-12]。

3 生長激素釋放肽與功能性消化不良的相關性

3.1 生長激素釋放肽對胃腸道動力的調控作用 實驗發現，生長激素釋放肽通過刺激興奮性神經增加大鼠胃環形肌的肌肉收縮幅度，阿托品可將刺激作用部分阻斷，但并不影響大鼠肌張力，表明生長激素釋放肽通過迷走神經途徑促進胃的蠕動功能[13]。Depoortere等[14]研究發現，生長激素釋放肽與生長激素釋放肽6（GHRP-6）能夠加快小鼠的胃排空時間，生長激素釋放肽的激動作用更強于GHRP-6。這種刺激作用與生長激素釋放肽的劑量呈正關系，并指出生長激素釋放肽與GHRP-6增強胃排空能力的機制是通過刺激迷走神經和膽堿能神經。生長激素釋放肽與胃動素相關肽十分相似，主要以N端第3位絲氨酸的辛?；╝cylated ghrelin, AG）和非辛酰基化（des-acyl ghrelin, DAG）兩種分子形式存在，此修飾酶被命名為生長素?；D移酶（ghrelin O-acyltransferase，GOAT）[15-16]。循環中的生長激素釋放肽多數是參與細胞增殖與脂肪沉積且不具備內分泌活性的非辛酰基化的生長激素釋放肽[17]，辛酰基化的生長激素釋放肽與受體結合后作用于迷走神經，再傳入到孤束核，在丘腦激活神經肽Y，其作用于迷走神經背核，通過迷走神經傳出纖維在胃腸道產生作用，調控胃腸功能[18]。Shindo等[19]研究發現，餐后不適綜合征（PDS）患者辛酰基化的生長激素釋放肽水平低于健康者，且胃動力Tmax值高于健康者?；赑DS主要的病理生理機制可能是胃腸動力障礙，說明了生長激素釋放肽可能通過影響PDS的病理生理機制對PDS患者的早飽及飽腹感形成起到積極作用。辛?；纳L激素釋放肽還能刺激胃竇動力指數、誘導十二指腸動力加速，使胃十二指腸運動加快[20]，縮短十二指腸和空腸的轉運時間，促使消化間期移行性復合運動(MMC)Ⅲ相提前出現，縮短MMC的發生周期[21]，加速小腸和結腸的推進運動[22]。

3.2 生長激素釋放肽對胃酸分泌的影響 生長激素釋放肽經迷走神經和胃泌素參與來調節胃酸分泌，并通過中樞系統及外周循環影響胃酸分泌[23]，但這種調控與組胺的泌酸刺激并無關聯[6]。有報道稱，給大鼠靜脈注射生長激素釋放肽后，能使大鼠胃酸的分泌增多，并表現為劑量依賴性，予阿托品拮抗或是阻斷迷走神經可切斷此效應，但是組胺受體拮抗劑無法拮抗。靜脈注射生長激素釋放肽而刺激產生的促進胃酸分泌的作用，與迷走神經刺激產生的作用極為相似[24]。另外，胃泌素能夠直接刺激胃組織釋放生長激素釋放肽，胃泌素與生長激素釋放肽在促進胃酸分泌方面起到協同作用[25]。但是，Yakabi等[26]研究發現，組胺H2受體拮抗劑（法莫替?。┠軌蛞种粕L激素釋放肽誘導胃酸分泌的作用，且抑制作用以迷走神經作為生理基礎，切斷迷走神經后，上述作用將消失。盡管生長激素釋放肽影響胃酸分泌的作用是否能被組胺受體拮抗劑所拮抗仍存在爭議，但是大量實驗均證明生長激素釋放肽有確切的調控胃酸的功能，其機制與迷走神經及胃腸激素密切相關。

3.3 生長激素釋放肽與H. Pylori H. Pylori感染參與功能性消化不良的發病，加重功能性消化不良患者消化系統癥狀[27]。關于H. Pylori感染是否對生長激素釋放肽的釋放造成影響，有研究發現H. Pylori陽性的患者胃黏膜生長激素釋放肽的mRNA表達較H. Pylori陰性患者低，陽性患者的血漿生長激素釋放肽濃度（99±44）fmol/mL亦明顯低于陰性患者（175±119）fmol/mL），并指出血液中生長激素釋放肽的濃度與胃黏膜的生長激素釋放肽mRNA表達呈正相關性[28]。Deng等[29]對功能性消化不良兒童患者采用三聯療法根除H. Pylori治療（奧美拉唑+克林霉素+阿莫西林，用藥療程為2周）后，有30名患者成功根除H. Pylori。根除H. Pylori的患者血漿的生長激素釋放肽平均水平較根除前明顯升高。并且，在根除H. Pylori后的胃組織中生長激素釋放肽mRNA表達升高。其消化不良的癥狀亦能得到緩解[30]。提示血液中生長激素釋放肽的含量及胃組織中生長激素釋放肽mRNA的表達與H. Pylori存在負相關性。Nweneka等[31]在19篇文獻中，對1 801例功能性消化不良患者進行Meta分析，數據顯示功能性消化不良患者伴有H.Pylori（+）的，血液中生長激素釋放肽水平是顯著低于H. Pylori（-）者的。H. Pylori感染后導致胃腸相關肽類的分泌失衡與表達抑制，進而引起胃腸功能紊亂，可能是通過影響生長激素釋放肽的釋放來實現的。間接說明，根除H. Pylori的FD患者臨床癥狀能夠緩解是因為血液內生長激素釋放肽水平的變化。

3.4 生長激素釋放肽與中醫藥治療功能性消化不良 中醫藥治療功能性消化不良的臨床療效顯著[32-33]，但其機理仍未明確。有研究發現[34]，脾虛證大鼠血清中的生長激素釋放肽水平下降，在予四君子湯干預后可以提高大鼠血清中生長激素釋放肽含量。脾虛證被認為是功能性消化不良證型之一，該實驗通過以脾虛證大鼠作為功能性消化不良疾病模型，說明四君子湯可能是通過增加生長激素釋放肽來改善功能性消化不良大鼠脾虛癥狀的。李曉玲等[35]對100只幼鼠采用0.1%碘乙酰胺（iodoacetamide，IA）灌胃誘導功能性消化不良大鼠模型，將其分為正常組、模型組、陽性藥物組、中藥低劑量組、中藥中劑量組、中藥高劑量組。正常組與模型組予0.9%氯化鈉溶液灌胃，陽性組予多潘立酮溶液灌胃，中藥組予不同劑量的仁術健脾理氣方的煎劑灌胃。采用放射免疫法檢測血清中生長激素釋放肽含量。結果發現中藥各劑量組功能性消化不良大鼠血清中生長激素釋放肽水平上升，且生長激素釋放肽含量與中藥劑量濃度呈依賴性表現。進一步提示中藥治療功能性消化不良的機制可能就是通過調控生長激素釋放肽的表達來實現的。陳蘇寧等[36]對功能性消化不良大鼠予胃痛消痞方（9 g/kg）灌胃3周，采用ELISA、Western blot檢測血清與胃組織中生長激素釋放肽的含量，研究發現胃痛消痞方組功能性消化不良大鼠血清中的生長激素釋放肽含量與胃組織中的生長激素釋放肽表達水平均顯著高于西沙必利組。間接提示了中醫藥在治療功能性消化不良上較西藥更具優勢。