顱內靜脈竇血栓的治療策略*

鞏守平 許剛

(西安交通大學醫學院第二附屬醫院神經外科， 陜西 西安 710004)

顱內靜脈和靜脈竇血栓(Cerebral venous and sinus thrombosis, CVST)，是一種少見的腦卒中類型，約占腦卒中的0.5%～1%。2012年來自北歐的橫斷面調查結果顯示：CVST的年發病率約為1.32/100 000，其中30～50歲女性患者的發病率高達2.78/100 000[1]。顱內靜脈竇血管的臨床表現差異較大，致殘率及致死率均較高，致死率可達5%～15%[2]。近年來，隨著影像學技術的發展以及人們對該病認識水平的提高，CVST的早期確診率較前有明顯提高，但其診治仍是臨床醫生所面臨的難題。既往研究證實，抗凝是CVST的首選治療方案，但仍有13.4%的患者雖然經過正規的抗凝治療，治療效果仍欠佳，預后不良[3-5]。與此同時，伴隨著神經介入的飛速發展，靜脈竇內溶栓、取栓等技術的應用給CVST患者的治療帶來了新的希望[6]。

1 病因治療

CVST的病因復雜，可分為感染性和非感染性因素、遺傳和非遺傳性因素。其中感染性因素包括特異性和非特異性感染，如乳突炎、中耳炎、腦膜炎、鼻竇炎、系統性感染等。近年隨著抗生素的廣泛應用，我國感染性因素已不處于主導地位，但是絕不能忽視感染性因素的治療。當確定細菌感染時應接受正規的抗生素治療，必要時對感染病灶進行外科手術治療以徹底清除感染灶。非感染性因素為各種原因引起的血液高凝狀態，如產褥期、口服避孕藥、自身免疫性疾病、血液系統疾病等。一旦確診為CVST后，要盡可能的根據病因進行對癥治療，這是CVST治愈及避免復發的前提。

2 抗凝治療

目前抗凝是CVST的一線治療方案。抗凝治療雖然不能溶解已經形成的血栓，但可改善全身的高凝狀態，阻止血栓的延續發展，促進側枝循環的開放，防止深靜脈及肺栓塞發生[7]。對于無抗凝禁忌癥患者，盡早采用普通肝素或低分子肝素進行抗凝治療，CVST伴少量顱內出血不是抗凝治療的絕對禁忌。目標值是使APTT增長一倍，然后轉為華法林口服抗凝治療，維持INR2～3。Ferro等[8]研究發現，對CVST患者使用肝素誘發新的出血以及使原有顱內出血增加的風險很低，而且這種出血不會影響預后。ISCVT 結果顯示：低分子肝素比普通肝素更為安全和有效[9]。低分子肝素比普通肝素具有更好的抗凝作用，可抑制血小板聚集，阻止血小板活化，干擾纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，從而抑制血栓面積擴大，能顯著降低血栓性并發癥的發生率。此外，還具有生物利用度高，半衰期長，不需要頻繁監測等優點，尤其適合已行有創操作的患者。而對于病情危重需要行開顱手術的患者，應使用普通肝素靜脈泵入。并根據檢測結果調整劑量，因為普通肝素半衰期短，停用部分活化凝血酶原時間后能在1～2小時恢復正常，且易于采用魚精蛋白中和。華法林一直作為肝素的口服替代藥物，但近年出現的新型口服抗凝藥，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班等也開始應用于CVST患者的治療，初步結果顯示：新型抗凝藥同樣可以在不增加臨床不良事件的情況下，增加血管再通率并改善預后[10]，但仍需要大樣本的臨床試驗證實。對于病因明確且臨床癥狀改善明顯的患者抗凝治療3月，對于病因不明確的高凝狀態抗凝治療6～12月，對于復發性CVST則需要終生抗凝治療。

3 系統性靜脈溶栓治療

自1971年Vines[11]提出靜脈滴注尿激酶治療CVST以來，有關靜脈溶栓治療CVST的方案也被加以推廣。但前提是必須要有足夠的溶栓藥物進入靜脈竇內與血栓接觸才能發揮溶栓作用。如果靜脈竇已經完全閉塞，靜脈竇內血流緩慢甚至完全沒有血流，經靜脈輸入的溶栓藥物多經側枝循環回流，局部血藥濃度很低，造成溶栓效果差甚至無效。除此之外，靜脈使用溶栓藥物的劑量尚沒有統一的方案，引起顱內或身體其它部位出血的風險較大，目前較少采用系統性靜脈溶栓[12]。

4 血管內介入治療

近年，血管內介入治療被認為是抗凝治療失敗后的最佳選擇[13]。盡管多數CVST患者經過嚴格的抗凝治療預后良好，但仍有9～13%的患者在抗凝治療過程中發生惡化。隨著血管內介入技術的飛速發展，血管內介入技術已成為CVST的有效治療手段，并在臨床上得到了越來越多的應用。

4.1 靜脈竇接觸性溶栓 將微導管置于血栓內，一方面顯著提高了血栓內溶栓藥物的濃度，另一方面對于血栓形成時間較長、溶栓速率較慢的患者將微導管置于血栓遠端，進行緩慢持續的泵入溶栓藥物，使其反復作用于血栓，增加靜脈竇的再通率并縮短再通時間。Viegas[14]等2014年進行的一項系統評價的結果顯示，與系統性靜脈溶栓相比較，局部溶栓治療轉歸較差，更高比例的患者出現昏迷，不過局部溶栓治療在局部再通率方面顯示出一定的優勢。Dentali[15]等通過對156例CVST患者的系統評價，證實了溶栓治療的效果，但同時也強調了顱內出血的風險。治療CVST的常用藥物為尿激酶、鏈激酶、rtPA ，當直接注入到血栓部位時尿激酶與rtPA療效相當[16]。Coutinho等[12]建議使用尿激酶時首劑量為100 000～600 000IU，然后在24小時內持續輸注80 000～120000/h；至于rtPA建議首劑量為1～5mg，然后在24小時內持續輸注1～2mg/h。但接觸性溶栓需要以靜脈竇部分通暢為前提，否則泵入藥物不能回流，導致局部溶栓藥物大量積聚，容易發生再出血，因此多與機械取栓聯合使用。對于伴有顱內出血的CVST患者是否需要局部接觸性溶栓治療，以及溶栓藥物的選擇及劑量以及所帶來的風險仍存在著爭議。因此，對于局部溶栓治療，還需要大樣本的隨機對照研究。

4.2 機械碎栓術 機械碎栓是利用介入器械，機械性地破壞血栓并取出較大的血栓，從而迅速恢復血流，快速降低顱內壓。主要應用于CVST病史≤1月，血栓部分機化，抗凝或溶栓效果不佳以及伴有顱內出血的患者，臨床上通常將機械碎栓與局部溶栓聯合應用[17]。個案報道證實了機械取栓的技術可行性，且血管再通率較高，部分學者甚至建議將機械取栓作為CVST的一線治療方案[18-19]。目前，有多種介入耗材被應用于CVST的機械碎栓治療，主要包括球囊、Angiojet系統、Merci 、Penumbra 、Solitaire FR 等。

4.2.1 球囊碎栓 對于新鮮或形成時間長，血栓機化或鈣化，以及伴發靜脈竇狹窄的患者可以采用球囊擴張，使部分血栓破碎，結合溶栓提高靜脈竇的再通率，同時可以對局限性狹窄進行擴張，達到改善靜脈回流的目的。Shui等[20-21]采用5mm的快速交換球囊擴張和血栓抽吸治療26例CVST，所有患者靜脈竇均實現了再通，且未出現血管并發癥。Scepter XC 球囊是一個較新的雙腔球囊，該球囊順應性較好，易于到達病變部位，不僅可以采用球囊進行擴張，而且可以通過另一根導管進行溶栓。

但球囊碎栓一般不用于皮層靜脈分支較多的竇部位，如上矢狀竇血栓，或拉貝氏靜脈附近。因為有將血栓擠入皮層靜脈造成皮層靜脈梗死或出血的風險，同時不適宜采用較大球囊快速進行擴張，因竇為三角形結構，過大球囊或過快擴張有可能造成竇與顱骨之間的剝離，形成硬膜外血腫可能，甚至有造成竇撕裂的可能。因此球囊擴張需要根據患者的具體情況進行選擇。

4.2.2 AngioJet 系統 AngioJet裝置血栓清除術是采用高速等滲鹽水噴頭產生的文丘里效應的原理將血栓分裂，然后在收集入專用袋中，適用于靜脈竇血栓形成廣泛甚至閉塞的患者。2013年Dashti等[22]報道了13例采用AngioJet治療的CVST患者，所有患者均取得了即刻再通，大部分患者預后較好。但該系統外徑較大且輸送系統較硬，操作起來難度較大，部分患者通過頸靜脈孔困難，除此之外，擴張狹窄的靜脈竇時力量不足。

4.2.3 Merci取栓 Merci取栓裝置是通過導管將螺旋形裝置插入血栓內，讓血栓附著于其上，然后將其拉回導管，從而達到清除血栓的目的。Merci 的可切換開關能力以及環形配置增加了血管再通的效果。Newman等[23]報道的CVST患者接受取栓治療的病變靜脈竇均獲得了再通，臨床癥狀改善滿意。與AngioJet裝置相比，Merci 的操作更加容易，但相對血管內皮損傷的機會要大。

4.2.4 Penumbra取栓 Penumbra是一個由再灌注導管同分離及抽吸裝置組成的系統，達到破碎和抽吸血栓的目的。這個設計可以對破碎血栓的持續抽吸并且對血管壁的損傷較小。除此之外，Penumbra的輸送系統較小且靈活，使其更容易通過顱內靜脈竇從而實現取栓的目的[24-25]。

4.2.5 Solitaire 支架取栓 Solitaire 支架是激光雕刻的電解自膨支架，可以完全回收后再次釋放，被美國FDA批準用于腦梗死的取栓治療。用于CVST的取栓治療，易于通過頸靜脈孔，也易于在靜脈竇內推送，并可重復使用，有利于快速恢復靜脈竇的血流，從而改善預后。Pukenas等[26]報道了他們用Solitaire治療CVST的經驗，取栓后即刻造影顯示病變血管均再通，出院時患者癥狀均明顯改善。國內陳光忠等[27]也報道了他們采用Solitaire支架治療CVST的效果，即刻結果及遠期療效均較好。

5 去骨瓣減壓

腦疝是CVST患者的主要致死性因素[28]。若患者能夠安全度過急性期，盡管需要數周的重癥監護室支持治療，但存活者80%可得到良好的功能恢復。2011年美國心臟學會/卒中學會腦靜脈血栓形成診斷和管理指南中指出，對于顱內血腫造成明顯占位效應的可考慮行去骨瓣減壓以挽救生命[30]。對于CVST患者經常規的降顱壓措施不能使顱內壓降低至安全水平而導致腦疝或者腦疝傾向時，應考慮行減壓手術[31-32]。不管重癥CVST是否合并腦梗死及腦出血，只要經一系列正規治療后患者顱內壓仍高且有腦疝風險者，可以考慮行去骨瓣減壓術以挽救生命。對于合并顱內血腫的患者是單純的去骨瓣減壓還是清除血腫，目前尚無大樣本數據的支持，我們認為這需要根據術中腦組織的張力及腦搏動情況個體化決定。對于術前已行抗凝治療者，應及時停止抗凝治療并積極糾正凝血狀態，并做好凝血功能監測。術后及早復查頭顱CT，根據病情在確保安全的狀態下及時恢復抗凝治療。

6 小結

抗凝是CVST患者的一線治療方案。隨著介入材料及技術的不斷發展，CVST的病死率逐漸下降，但目前的研究均存在單中心、小樣本、非隨機對照等局限性。因此，對于CVST患者的抗凝、靜脈溶栓、機械取栓、去骨瓣減壓等治療方法的規范化方案，仍有待于大樣本、多中心的隨機對照研究結果。

【參考文獻】

[1]Coutinho JM, Zuurbier SM, Aramideh M,etal. The incidence of cerebral venous thrombosis: a cross-sectional study [J]. Stroke, 2012, 43(12): 3375-3377.

[2]De Bruijn SF, De haan RJ, Stam J. Cerebral venous sinus Thrombosis study group. Clinical features and prognostic factor of cerebral venous sinus thrombosis in a prospective series of 59 patients[J].J Neurol neurosurg psychiatry, 2001, 70(1):105-108.

[3]Patel SI, Obeid H, Matti L,etal. Cerebral venous thrombosis: current and newer anticoagulant treatment options [J]. Neurologist, 2015, 20(5):80-88.

[4]Einhaupl K, Stam J, Bousser MG,etal. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis in adult patients [J]. Eur J neurol, 2010, 17(10):1229-1235.

[5]須瑞, 蒲傳強, 田成林, 等. 腦靜脈血栓形成的短期預后分析[J]. 西部醫學, 2010, 22(5):826-830.

[6]Guo XB, Guan S, Fan Y,etal. Local thrombolysis for severe cerebral venous sinus thrombosis [J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2012, 33(6):1187-1190.

[7]Coutinho J, de Bruijn SF, Deveber G,etal. Anticoagulant for cerebral venous sinus thrombosis. Stroke, 2012, 43(4)：41-42.

[8]Ferro JM, Canhao P. Cerebral venous sinus Thrombosis: update on diagnosis and management [J]. Curr Cardiol Rep, 2014,16(9):523.

[9]Stam J. Thrombosis of cerebral veins and sinuses [J]. N Engl J Med, 2005, 352(17): 1791-1798.

[10] Patel SI, Obeid H, Matti L,etal. Cerebral venous thrombosis: Current and newer anticoagulant treatment options [J]. Neurologist,2015,20(5): 80-88.

[11] Vines FS, Davis DO. Clinical-radiological correlation in cerebral venous occlusive disease. Radiology, 1971, 98(1):9-22.

[12] Coutinho JM, Middeldorp S, Stam J. Advances in the treatment of cerebral venous thrombosis [J]. Curr treat options neurol, 2014, 16(7):299.

[13] 李廣文, 曽現偉, 季泰令, 等. 難治性顱內靜脈竇血栓形成的機械碎栓治療[J]. 中華神經外科雜志, 2012, 28(3):260-263.

[14] Viegas LD, Stolz E, Canhao P,etal. Systemic thrombolysis for cerebral venous and dural sinus thrombosis: a systematic review [J]. Cerebrovasc dis, 2014, 37(1): 43-50.

[15] Dentali F, Squizzato A, Gianni M,etal. Safety of thrombolysis for severe cerebral venous thrombosis[J]. A systematic review of the literature . 2010, 104(5):1055-1062.

[16] Zeumer H, Freitag HJ, Zanella F,etal. Local intra-arterial fibrinolytic therapy in patients with stroke: urokinase versus recombinant tissue plasminogen activator (r-TPA) [J]. Neuroradiology, 1993,35 (2):159-162.

[17] Nimjee SM, Powers CJ, Kolls BJ,etal. Endovascular treatment of venous sinus thrombosis: a case report and review of the literature [J]. J Neurointerv surg, 2010, 3 (1), 30-33.

[18] Siddiqui FM, Dandapat S, Banerjee C,etal. Mechanical thrombectomy in cerebral venous thrombosis: systematic review of 185 case [J]. Stroke, 2015, 46(5): 1263-1268.

[19] Garge SS, Shah VD, Surya N,etal. Role of local thrombolysis in cerebral hemorrhagic venous infarct [J]. Neurology India, 2014, 62(5): 521-524.

[20] Shui SF, Li TF, Han XW,etal. Balloon dilatation and thrombus extraction for the treatment of cerebral venous sinus thrombosis [J]. Neurol India, 2014, 62(4):371-375.

[21] EI Tecle NE, Patel BM, EI Ahmadieh TY,etal. Novel use of double lumen balloon catheter for venous sinus thrombolysis and venoplasty[J]. J Clin neurosci, 2015, 22(6): 1018-1020.

[22] Dashti SR, Hu YC, Yao T,etal. Mechanical thrombectomy as first- line treatment for venous sinus thrombosis: technical considerations and preliminary results using the AngioJet device [J]. J Neurointerv surg, 2013, 5(1): 49-53.

[23] Newman C B, Pakbaz RS, Nguyen AD,etal. Endovascular treatment of entensive cerebral sinus thrombosis: case report [J]. J Neurosurg, 2009, 110(3): 442-445.

[24] Choulakian A, Alexander MJ. Mechanical thrombectomy with the penumbra system for treatment of venous sinus thrombosis [J]. J Neurointerv surg, 2010, 2(2): 153-156.

[25] Velat GJ, Skowlund CJ, Waters M,etal. Direct thrombectomy with using the penumbra thromboaspiration catheter for the treatment of cerebral venous sinus thrombosis [J]. World Neurosurg, 2012, 77(591):15-18.

[26] Pukenas BA, Kumar M, Stiefel M,etal. Solitaire FR device for treatment of dural sinus thrombosis [J]. J Nerurointerv Surg, 2014, 6(1): 2.

[27] 陳光忠, 曾少建, 詹升全, 等. 應用Solitaire AB支架機械取栓聯合溶栓治療顱內靜脈竇血栓形成的療效觀察[J]. 2013, 10(10):523-526.

[28] Canho P, Ferro JM, Lindgren AG,etal. Causes and predictors of death in cerebral venous thrombosis [J]. Stroke, 2005, 36(8): 1720-1725.

[29] Bender A, Gernot SA, Thomas EM,etal. Functional outcome after severe cerebral venous thrombosis [J]. J neurol, 2007, 254(4):465-470.

[30] Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD Jr,etal. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from American Heart Association / American Stroke Association [J]. Stroke, 2011,42(4):1158-1192.

[31] 董曉輝, 徐躍嶠, 程瑋濤, 等. 開顱手術治療惡性腦靜脈血栓九例報告[J]. 中國腦血管病雜志, 2016,13(3):140-145.

[32] 陳狀, 張小鵬, 公方和, 等. 開顱減壓手術治療腦靜脈(竇)血栓腦出血18例[J]. 實用醫學雜志, 2015, 31(11):1894-1895.