結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病繼發(fā)肺動(dòng)脈 高壓的臨床及影像分析

馮艷 郭兆軍 楊奕 陳宏山 李志軍

(安徽省淮南市第一人民醫(yī)院·安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.風(fēng)濕免疫科；2.CT室，安徽 淮南232000； 3.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 蚌埠233004)

結(jié)締組織病是以免疫紊亂為基礎(chǔ)的累及多系統(tǒng)、多臟器的全身性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、干燥綜合征(SS)、多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、混合結(jié)締組織病(MCTD)等。間 質(zhì) 性 肺 病是指急、慢性肺間質(zhì)病變導(dǎo)致肺泡壁、肺泡腔發(fā)生不同程度的炎癥及纖維素性滲出，以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為基本病理改變，以活動(dòng)性呼吸困難、胸片示彌漫陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同類疾病群構(gòu)成的臨床病理實(shí)體的總稱。ILD是CTD常見并發(fā)癥之一，其發(fā)病隱匿，臨床癥狀無(wú)特異性，早期診斷困難。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PH)是一組以肺動(dòng)脈平均壓升高為特征的臨床病理生理綜合征。結(jié)締組織疾病(CTD)是繼發(fā)性PH第二大常見病因[1]。CTD繼發(fā)PH發(fā)病率高，約占PH的20%，是結(jié)締組織最重要的致殘及死亡因素。早期預(yù)防、診斷和治療PH是影響PH預(yù)后的重要因素。本文就CTD-ILD有無(wú)繼發(fā)PH臨床及影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，為CTD-ILD繼發(fā)PH患者的早期預(yù)防、診斷、治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年8月～2017年6月安徽省淮南市第一人民醫(yī)院·安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的CTD-ILD患者278例，分為CTD-ILD組233例和CTD-ILD-PH組45例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 CTD-ILD的診斷 目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用張曉等[2]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床確定彌漫性CTD。②有以下4項(xiàng)中的任意2項(xiàng)：臨床上有咳嗽、氣促、胸悶、肺底啰音中的任意1項(xiàng)或以上表現(xiàn)；HRCT表現(xiàn)為小葉間隔增厚、胸膜下弧影、毛玻璃影、實(shí)變影、網(wǎng)格影、蜂窩影；肺功能為限制性通氣功能障礙(用力肺活量預(yù)計(jì)值FVC%pred<80%)和/或一氧化碳彌散量預(yù)計(jì)值D1CO%pred<60%；肺活檢為肺間質(zhì)病變，表現(xiàn)為肺泡間隔增厚、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、膠原沉積、纖維組織增生。③臨床未見任何病原體感染證據(jù)且抗感染治療5～7d無(wú)效。符合以上3點(diǎn)考慮CTD-ILD。

1.2.2 PH的診斷 以經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲估測(cè)肺動(dòng)脈壓力，彩色多普勒超聲測(cè)肺動(dòng)脈壓力≥40 mmHg為陽(yáng)性結(jié)果[3]。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 凡確診先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、心臟瓣膜病、左心衰竭、肺癌、肺栓塞、COPD、結(jié)節(jié)病、原發(fā)性血管炎、病毒感染、HIV感染、門靜脈高壓、惡性腫瘤放、化療者均需排除。

1.3 方法 分析兩組患者臨床癥狀、血清學(xué)指標(biāo)、肺功能、心臟彩超、肺CT/HRCT。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者患病率 CTD-ILD患者與CTD-ILD-PH患者原發(fā)病患病率，見表1。

2.2 兩組患者臨床表現(xiàn) 45例PH患者肺動(dòng)脈壓力在40～109mmHg之間，肺動(dòng)脈壓力在40～69mmHg之間有37例占82.2%，肺動(dòng)脈壓力≥70 mmHg者有8例占17.8%。兩組患者的性別、年齡、咳嗽、咳痰、發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛、晨僵、皮疹、口干、眼干、口腔潰瘍、脫發(fā)、肌痛、胸悶差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CTD-ILD組 氣短65例占27.9%，CTD-ILD-PH組氣短27例占60%，CTD-ILD組呼吸困難14例占6%，CTD-ILD-PH組呼吸困難11例占24.4%，CTD-ILD組雷諾現(xiàn)象47例占20.2%，CTD-ILD-PH組雷諾現(xiàn)象23例占51.1%，CTD-ILD組皮膚硬化7例占3%，CTD-ILD-PH組皮膚硬化4例占8.9%，CTD-ILD-PH組氣短、呼吸困難、雷諾現(xiàn)象和皮膚硬化的發(fā)生率顯著高于CTD-ILD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者CTD原發(fā)病患病率 Table 1 Prevalence of CTD in the two groups

注：SLE為系統(tǒng)性紅斑狼瘡；RA為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；pSS為原發(fā)性干燥綜合征；PM/DM為多發(fā)性肌炎/皮肌炎；MCTD為混合性結(jié)締組織病；SSc為系統(tǒng)性硬化癥。余表備注同此。

2.3 兩組患者血清抗體比較 兩組患者全部行血清抗體檢測(cè)，CTD-ILD-PH組ANA抗體陽(yáng)性率顯著高于CTD-ILD組(P<0.05)，Sm、dsDNA、SSA、SSB、Ro-52、U1RNP、Scl-70、Jo-1、AMA、P0、核小體抗體兩組抗體陽(yáng)性率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清抗體陽(yáng)性率比較 Table 2 Comparison of positive rate of serum antibody between the two groups

注：與CTD-ILD組比較，①P<0.05；與CTD-ILD組比較，②P>0.05

2.4 兩組患者肺功能比較 由于患者依從性、病情嚴(yán)重程度等因素影響，臨床上對(duì)肺功能檢查完成率較低，278例患者中，30例患者完善例肺功能檢查，CTD-ILD組21例、CTD-ILD-PH組9例。CTD-ILD組、CTD-ILD-PH組FVC%pred分別為(72.8±17.1)、(59.6±23.7)，兩組D1CO%pred分別為(65.3±18.9)、(50.2±22.6)，CTD-ILD-PH組FVC%pred、D1CO%pred顯著低于CTD-ILD組(P<0.05)。

2.5 兩組患者心臟彩超比較 CTD-ILD-PH組患者右室內(nèi)徑、右室流出道內(nèi)徑、肺動(dòng)脈內(nèi)徑顯著高于CTD-ILD組(P>0.05)，見表3。

表3 兩組心臟彩超比較 Table 3 Comparison of cardiac color Doppler ultrasound between the two groups

注：與CTD-ILD組比較，①P<0.05

2.6 兩組患者胸部CT/HRCT比較 兩組患者均行肺部CT/HRCT檢查，肺部CT/HRCT下可見不規(guī)則線狀影或胸膜下線、網(wǎng)格影、實(shí)變影、薄壁囊腫、結(jié)節(jié)灶、支氣管血管束增厚、肺大泡、蜂窩肺、毛玻璃樣變、小葉間隔增厚、肺動(dòng)脈增粗、心影增大等表現(xiàn)(見圖1)；CTD-ILD-PH組網(wǎng)格影、實(shí)變影、肺動(dòng)脈增粗、心影增大的發(fā)生率較CTD-ILD組顯著增高(P>0.05)，見表4。

圖1CTD-ILD肺HRCT影像學(xué)表現(xiàn)[n(×10-2]Figure1CTD-ILDlungHRCTimagingfinding

注：a：小葉間隔增厚，小肺大泡，薄壁囊腫；b：小葉間隔增厚，胸膜下線，支氣管血管束增厚；C：毛玻璃結(jié)節(jié)、網(wǎng)格影、小葉間隔增厚；d：網(wǎng)格影、支氣管血管束增厚、蜂窩肺、小葉間隔增厚

表4 兩組胸部CT/HRCT 比較 Table 4 Comparison of chest CT / HRCT between the two groups

注：與CTD-ILD組比較，①P<0.05

3 討論

CTD-PH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，肺血管收縮和重塑是其重要發(fā)病環(huán)節(jié)。多種炎癥細(xì)胞和炎癥因子均參與CTD-PH的發(fā)病。臨床癥狀如氣短、呼吸困難、雷諾現(xiàn)象等發(fā)病機(jī)制可能與肺小動(dòng)脈收縮、肺血管炎、肺小動(dòng)脈血栓的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，提示氣短、呼吸困難、雷諾現(xiàn)象等臨床癥狀可能于PH的發(fā)生有關(guān)。該研究證實(shí)CTD-ILD-PH組氣短、呼吸困難、雷諾現(xiàn)象和皮膚硬化的發(fā)生率顯著高于CTD-ILD組，這與溫海艷[4]等研究結(jié)果相一致。

CTD-ILD 發(fā)生率報(bào)道差異較大,約在 19% ～34%,CTD 中RA 、SLE、pSS、PM/DM合并 ILD 較多見[5-6]。 本研究CTD-ILD 患者原發(fā)病與上述報(bào)道較多見相一致。本研究中CTD繼發(fā)ILD的發(fā)病率為18.9%，與唐開獎(jiǎng)研究結(jié)果相一致[7]。本研究CTD-ILD繼發(fā)PH的發(fā)病率為16.2%，溫海艷[4]等研究證實(shí)CTD-ILD發(fā)生PH的發(fā)病率為13．11%，兩研究結(jié)果基本相符。Can Huang[8]等通過(guò)二元多元邏輯回歸分析相關(guān)變量證實(shí)間質(zhì)性肺病的存在等因素于SLE患者的PH相關(guān)。

溫海艷[4]、李杰[9]等研究證實(shí)，ANA陽(yáng)性者更易繼發(fā)PH，本研究 CTD-ILD-PH組ANA抗體陽(yáng)性率顯著高于CTD-ILD組。StephenC Mathai[10]等提出, CTD-ILD患者可能具有臨床特征，存在非特異性抗體如陽(yáng)性ANA，但是不存在更特異性的抗體，提出了一種新的CTD類別，又被稱為自身免疫性ILD。ATS/ERS協(xié)商一致聲明為特定用于研究目的間質(zhì)性肺炎與自身免疫特征的分類提供了一些指導(dǎo)，這種新的設(shè)計(jì)可能有助于CTD-ILD持續(xù)的研究，但對(duì)于某些患者診斷的不確定性并沒有幫助[11]。

右心導(dǎo)管是確診PH最可靠的方法，也是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)，但是有創(chuàng)診斷。多普勒超聲心動(dòng)圖因其無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)在臨床廣泛應(yīng)用。國(guó)內(nèi)文斌[12]研究顯示右心導(dǎo)管測(cè)量肺動(dòng)脈壓力與多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)量結(jié)果無(wú)明顯差異。本研究經(jīng)多普勒超聲心動(dòng)圖檢查CTD-ILD-PH組右室內(nèi)徑、右室流出道內(nèi)徑、肺動(dòng)脈內(nèi)徑結(jié)果與文斌[12]、溫海艷[4]等研究結(jié)果相一致。但國(guó)外Srinivast Rajagopala[13]等研究證實(shí)無(wú)癥狀和一氧化碳彌散量預(yù)計(jì)值正常的SSc患者常規(guī)超聲心動(dòng)圖不具有非常低的監(jiān)測(cè)值和假陰性;通過(guò)結(jié)構(gòu)性評(píng)估單獨(dú)檢測(cè)超聲心動(dòng)圖31%的患者SSc-PH可能會(huì)漏診。因此多普勒超聲心動(dòng)圖可作為PH篩查、治療隨訪有價(jià)值的指標(biāo)，但作為PH早期診斷標(biāo)準(zhǔn)還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

CTD-ILD患者肺功能的主要表現(xiàn)為彌散功能障礙和限制性通氣功能障礙，且彌散功能障礙是反映 ILD 最靈敏的肺功能指標(biāo)。本研究CTD-ILD-PH組、CTD-ILD組FVC%pred、D1CO%pred降低，存在彌散功能障礙和限制性通氣功能障礙，且CTD-ILD-PH組FVC%pred、D1CO%pred顯著低于CTD-ILD組，與溫海艷[4]等研究結(jié)果相一致。Chaisson NF[14]等研究證實(shí)SSc風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、長(zhǎng)期持續(xù)性疾病、局限性SSc、晚期或進(jìn)展期ILD(FVC%pred、D1CO%pred降低)、臨床表現(xiàn)(雷諾現(xiàn)象，廣泛毛細(xì)血管擴(kuò)張癥)和免疫學(xué)(著絲粒，抗U1核糖核蛋白和核仁型抗核抗體)。 最近的前瞻性研究[15]發(fā)現(xiàn)低水平的一氧化碳彌散量(D1CO)、高水平的用力肺活量(FVC)與一氧化碳彌散量(D1CO)的比值、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的低氧血癥以及彩色超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈收縮壓>40mmHg 均與SSc相關(guān)PAH 密切相關(guān)。

CTD-ILD早期診斷與治療對(duì)提高CTD病人生存質(zhì)量及生存期有重要意義。張靜等[16]通過(guò)對(duì)90例CTD-ILD患者臨床特征、影像等分析證實(shí)對(duì)ILD患者進(jìn)行CTD篩查，將有利于指導(dǎo)臨床治療,有助于對(duì)疾病的診斷、治療方案選擇及預(yù)后的判斷。國(guó)外Arqiriadiar等[17]研究認(rèn)為HRCT是一種可以對(duì)全肺進(jìn)行無(wú)間隔的掃描技術(shù)，無(wú)創(chuàng)傷性，其不但對(duì)疾病在整個(gè)肺內(nèi)的情況有全面的認(rèn)識(shí)，且敏感性及特異性均高于X線，能清晰分辨毛玻璃影、實(shí)變影、網(wǎng)格影、蜂窩影、結(jié)節(jié)影、肉芽腫影、肺氣腫和支氣管擴(kuò)張，并能區(qū)分出那些病人能夠從肺活檢中獲益，是診斷CTD-ILD有效手段。CTD-ILD的放射學(xué)和組織病理學(xué)表現(xiàn)廣泛模型[18-19],包括間質(zhì)性肺炎模型、細(xì)胞和纖維化非特異性間質(zhì)性肺炎模型、通常間質(zhì)性肺炎模型、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎模型、組織性肺炎模型。Ramy Karam[20]等研究證實(shí)胸部HRCT具有優(yōu)異的準(zhǔn)確性，用于描述間質(zhì)性肺病的特異性放射學(xué)異常，胸部高分辨率CT(HRCT)可顯示多達(dá)90%的系統(tǒng)性硬化癥患者間質(zhì)性肺病，該研究患者中40%～75%的肺功能檢查結(jié)果異常。在肺部CT/HRCT下，肺及胸膜改變主要包括不規(guī)則線狀影或胸膜下線、網(wǎng)格影、實(shí)變影、薄壁囊腫、結(jié)節(jié)灶、支氣管血管束增厚、肺大泡、蜂窩肺、毛玻璃樣變、小葉間隔增厚、肺動(dòng)脈增粗、心影增大等。當(dāng)出現(xiàn)PH時(shí)，可出現(xiàn)肺動(dòng)脈干增粗、心影增大等表現(xiàn)。本研究中，CTD-ILD-PH組的肺部CT/HRCT中網(wǎng)格影、實(shí)變影、肺動(dòng)脈增粗、心影增大的發(fā)生率較CTD-ILD組高。因此，當(dāng)CTD-ILD患者肺部CT/HRCT有上述影像學(xué)表現(xiàn)，尤其出現(xiàn)肺動(dòng)脈干增粗、心影增大的表現(xiàn)時(shí)，完善心臟超聲、肺功能并隨訪顯得尤為重要。

4 結(jié)論

CTD-ILD患者出現(xiàn)氣短、呼吸困難、雷諾現(xiàn)象、皮膚硬化、ANA抗體陽(yáng)性，需完善肺部CT/HRCT、心臟彩超等檢查；肺部CT/HRCT提示網(wǎng)格影、實(shí)變影、肺動(dòng)脈增粗、心影增大和或心臟彩超提示右室內(nèi)徑、右室流出道內(nèi)徑、肺動(dòng)脈內(nèi)徑增大，需考慮繼發(fā)PH，及時(shí)監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈壓力，給予臨床干預(yù)治療；CTD-ILD患者肺功能提示FVC%pred、D1CO%pred顯著下降，需警惕PH的發(fā)生。

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