替比夫定引起多發性肌炎1例

黃彬青，李晉芳，龔勝蘭，虢周科△（.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳58033；.深圳市中醫院腦病心理科，廣東58033）

替比夫定是被廣泛用于臨床的一類治療乙型病毒性肝炎（乙肝）的藥物，其于2006年得到了美國食品藥品監督管理局的批準，現已在我國上市近9年，該藥在治療乙肝方面與其他藥物比較，顯示出了療效優勢，擁有高病毒反應率，對降低轉氨酶也較優秀，還有較高的乙肝病毒e抗原（HBeAg）轉化率[1]，所以，在臨床上受到廣泛好評。但其不良反應卻不容忽視，其中肌病更是少見的不良反應。現將廣州中醫藥大學第四臨床醫學院2017年1月診治的1例替比夫定所致多發性肌炎病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男，58歲。因四肢乏力半年，加重2個月于2017年1月7日收入院。既往慢性乙肝病史20余年，當時為“大三陽”[乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、HBeAg、抗乙肝病毒核心抗體（HBcAb）陽性]，未治療。于2015年3月查乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）升高，肝功能受損，開始口服替比夫定片0.6 g，每天1次，抗病毒治療，現已轉為“小三陽”（HBsAg、抗乙肝病毒e抗體、HBcAb陽性），復查HBV DNA未見升高。

患者于2016年6月19日無明顯誘因出現對稱性四肢乏力，時有肌肉酸痛，無晨輕暮重、吞咽困難、言語不利、運動遲緩、發熱、咽痛、腹瀉等，當時未予重視。上述癥狀逐漸加重，患者考慮可能為糖尿病所致，遂于2016年6月25日至外院內分泌科住院治療，入院查肌酸激酶（CK）370 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）42.5 U/L，肌紅蛋白（Mb）137 ng/mL，高敏肌鈣蛋白 T（hs-cTnT）0.087 ng/mL。心電圖檢查未見異常。肌電圖：下肢周圍神經感覺閾值測定雙足底觸壓覺及雙足背溫涼覺減退，雙足底痛覺正常，左下肢振動感覺閾值為12 V，右下肢振動感覺閾值為32 V，可見肌源性損害電生理表現，考慮為冠心病、糖尿病周圍神經病變。遂于2016年6月28日轉至該院心內科進一步診治，冠狀動脈造影：左前降支近段狹窄50.00%，左回旋支近段狹窄30.00%，右冠狀動脈近段狹窄60.00%；左心室造影：左心室壓 120/50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），主動脈壓120/70 mm Hg，收縮期無壓力階差，左心室壁運動未見異常，舒張、收縮功能未見異常，診斷為冠心病。服用阿司匹林100 mg，每天1次，并給予營養神經、改善冠狀動脈循環（包括舌下含服硝酸甘油、口服速效救心丸等）、靜脈滴注磷酸肌酸鈉改善心肌代謝等治療后癥狀未見明顯好轉，出院后多次復查心肌梗死、心肌酶譜等指標，CK、CK-MB、乳酸脫氫酶（LDH）均升高，最后 1次復查時間為2016年9月27日，當時LDH 1 059 U/L，CK 1 344 U/L，CK-MB 47.4 U/L，未訴心慌、胸悶、胸痛等不適。2016年11月上述癥狀加重，患者自覺活動欠靈活，步態不穩，上肢抬舉困難，端碗、系紐扣均欠靈活，下蹲、站起困難，全身肌肉開始出現萎縮，以四肢為甚，未及時就診。2016年12月30日覺四肢乏力、肌肉疼痛等加重，遂于2017年1月7日至廣州中醫藥大學第四臨床醫學院就診，擬肢體乏力查因收入院。

入院癥狀見：對稱性四肢乏力，肌肉酸痛，全身多處肌肉萎縮，雙上肢抬舉困難，自覺活動笨拙，走路不穩，下蹲、站起困難，無胸悶及呼吸困難，納眠可，大便干，小便正常。

查體：體溫37.3℃，脈搏84次/分，呼吸頻率19次/分，血壓106/68 mm Hg。心、肺未見明顯異常。全身多處肌肉萎縮，四肢肌肉容積減少，肌肉壓痛。四肢近端肌力4+級，遠端肌力5-級。步態不穩，不能直線行走。雙足痛觸覺減退。四肢腱反射減弱。余神經系統未見明顯異常。

入院后查谷丙轉氨酶（ALT）72.8 U/L，谷草轉氨酶（AST）93.6 U/L，直接膽紅素 9.5μmol/L，CK 926 U/L，LDH 451 U/L，羥丁酸脫氫酶（HBD）365 U/L，hs-cTnT 36 pg/mL，Mb 240 ng/mL，CK-MB 8.4 ng/mL，HBsAg 1 214.70 U/mL，HBcAb 9.88 S/CO，HBV DNA＜2.0×10-1U/mL。血、尿、大便常規，抗核抗體譜，風濕3項指標，抗核抗體（1∶100、1∶320、1∶1 000），抗線粒體抗體譜，抗中性粒細胞胞漿抗體，B型腦鈉肽，糖化血紅蛋白，以及甲狀腺功能、體液免疫、腫瘤標志物等相關指標，抗人類免疫缺陷病毒抗體，梅毒血清反應素等檢查均未見異常。心電圖：（1）竇性心律；（2）正常心電圖。胸部X線片檢查未見明顯異常。肌電圖：（1）周圍神經傳導功能輕度異常，累及感覺纖維；（2）可見肌源性損害電生理表現。結合病史、癥狀、體征，考慮冠心病可能性小，替比夫定片所致多發性肌炎可能性大，故請肝病科會診，給予停用替比夫定片，改為恩替卡韋片1片，每天1次，加服復方甘草酸苷片3片，每天3次，五酯片0.93 g，每天3次，護肝治療，并給予肌內注射甲鈷胺注射液、維生素B1注射液營養神經等治療。

2017年1月11日復查LDH 304 U/L，HBD 234 U/L，CK已降至正常。CK-MB 8.7 ng/mL。心肌酶、心肌標志物相關指標均較前降低，考慮患者此次發病為替比夫定不良反應所致多發性肌炎。2017年1月18日復查LDH 251 U/L，HBD 201 U/L，CK-MB 6.5 ng/mL，hs-cTnT、Mb、AST、ALT均降至正常。患者心肌酶、心肌標志物均較2017年1月11日復查結果降低，肢體乏力、肌肉疼痛、活動困難等癥狀較前進一步好轉后出院，繼續給予護肝、維生素B1、甲鈷胺片治療。

出院后1個月隨訪，患者心肌酶標志物均降至正常，肝功能未見異常，四肢乏力、肌肉疼痛等明顯好轉，肌肉萎縮亦有所恢復。

2 討 論

替比夫定在治療慢性乙肝方面療效突出，較拉米夫定、阿德福韋酯具有優勢。GLOBE研究表明，替比夫定抗HBV作用的反應率比拉米夫定更高，抑制病毒的能力更強，治療2年HBeAg消失率為42.00%[2]。在中國進行的015研究同樣證明了替比夫定治療52、104周時血清HBV DNA較基線減少值比拉米夫定大，說明替米夫定的療效優勢突出。

但替比夫定所引起的不良反應逐漸得到人們的重視，常見不良反應有頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良等，其所致的肌病是較為少見的不良反應，臨床中不足1.00%（5/847）的使用替比夫定單藥治療的患者被診斷為肌病或肌炎，而多發性肌炎發生率則更低，只有 0.30%～0.88%[3]。

而本例患者是典型的替比夫定所致的多發性肌炎。既往慢性乙肝病史20年，于2015年初開始服用該藥單藥治療乙肝，服藥史近2年，在服用藥物1年后開始出現四肢乏力，肌肉疼痛、壓痛，無感覺障礙，收入本院2個月前開始出現肌肉萎縮，行走及抬物等日常活動受影響，期間在外院查心肌酶等血清酶均升高，因此，被誤診為冠心病進行治療，但療效欠佳，進行肌電圖檢查可見肌源性損害，收入本院后檢查結果與入院前一致，多發性肌炎診斷明確。而在停用替比夫定，改用恩替卡韋配合甲鈷胺注射液、維生素B1注射液治療后復查血清酶逐漸下降，至出院前已明顯下降，接近正常，而患者肢體乏力、肌肉酸痛等癥狀亦逐漸好轉，可見該患者此次發病就是替比夫定少見的不良反應。在臨床上替比夫定引起CK升高較為常見，對其引起CK升高的報道較多。但對該藥引起多發性肌炎的文獻報道較少，研究不多，因此，臨床醫生很少能考慮到這點。

對替比夫定引起多發性肌炎的發病機制尚未完全明了，但以往曾開展了一項針對替比夫定所致CK升高患者的肌肉活檢研究，結果發現，這些患者肌肉中的線粒體形態發生了改變，且線粒體DNA在所有DNA的占比減少（542.45±382.14）%，而正常組為（1 891.76±815.18）%，差異有統計學意義（P＜0.05）[4]。所以，考慮替比夫定導致多發性肌炎的機制可能與該藥引起線粒體異常改變有關。ZOU等[5]的觀點也傾向于與線粒體的能量代謝受阻密切相關，主要是替比夫定抑制了線粒體DNA聚合酶的活性，從而影響線粒體酶合成。

在本例患者中，心肌酶等血清酶升高是肌炎的重要輔助診斷指標，而外院心內科僅將其局限于冠心病的相關分析，而按冠心病治療并未獲得療效，未考慮到肌肉病變，因此，臨床醫生應拓展臨床思維，同時，應警惕替比夫定的藥物不良反應。引起CK等酶學升高的原因眾多，需仔細排查，切記詢問患者是否劇烈運動，充分了解用藥史以明確是否服用了相關藥物，排查甲狀腺功能障礙等繼發因素等，進行相關輔助檢查以進一步了解患者病情以便鑒別診斷。結合本例患者的臨床資料可見，CK、CK-MB等升高是可逆轉的，在停用替比夫定，改用其他抗病毒藥物后，患者四肢乏力、肌肉疼痛等癥狀均逐漸好轉，同時，給予營養肌肉的治療可促進病變恢復，且囑咐患者保持充足的休息，一般不需要采取特殊的治療手段。

總之，對替比夫定的使用，應特別注意其可能影響血清酶，甚至引起肌病的問題，在使用該藥過程中應留意患者的肌肉情況等，定期檢查血清酶。

[1]陳麗，陳碧翠，張繼明，等．抗病毒藥物替比夫定的研究進展[J]．中國臨床藥學雜志，2016，25（1）：64-68．

[2]LIAW YF，GANE E，LEUNG N，et al.2-Year GLOBE trial results：telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

[3]MATTHEWS SJ.Telbivudine for the management of chronic hepatitis B virus infection[J].Clin Ther，2007，29（12）：2635-2653.

[4]XU H，WANG Z，ZHENG L，et al.Lamivudine/telbivudine-associated neuromyopathy：neurogenic damage，mitochondrial dysfunction and mitochondrial DNA depletion[J].J Clin Pathol，2014，67（11）：999-1005.

[5]ZOU XJ，JIANG XQ，TIAN DY.Clinical features and risk factors of creatine kinase elevations and myopathy associated with telbivudine[J].J Viral Hepat，2011，18（12）：892-896.