原發性陰道癌治療進展及預后分析

何 薇綜述，胡麗娜審校（重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科，重慶400010）

陰道癌是一種罕見的女性生殖系統惡性腫瘤，最初在1826年由CRUVEILHIER發現，其中多數陰道腫瘤由其他婦科腫瘤（如宮頸或外陰腫瘤）和非婦科原發性腫瘤轉移而來[1-2]。由于國際婦產科聯合會將累及宮頸或外陰的腫瘤均歸于宮頸或外陰癌，故原發性陰道惡性腫瘤極其罕見，其人群發病率僅為0.6/100 000，占女性惡性生殖系統腫瘤的1.0%～2.0%[1，3-4]。原發性陰道癌好發于 60 歲以上老年女性[1，3，5]。人乳頭瘤病毒（HPV）感染、性伴侶大于或等于5個、初次性行為年齡小于17歲、吸煙、既往生殖系統腫瘤病史（尤其是宮頸腫瘤病史）、社會地位低下、生殖器疣病史、子宮切除術后、嗜酒、宮內己烯雌酚暴露史、盆腔放療史、長期異常陰道分泌物刺激等均為原發性陰道癌的高危因素[6-9]。隨著惡性腫瘤治療方式的不斷更新，原發性陰道癌的治療在常規放、化療，手術治療基礎上有了新的進展。由于陰道癌發病率極低，國內外均缺乏大樣本、前瞻性的研究。因此，有必要對原發性陰道癌現有的治療方式及其預后進行探討，旨在為陰道癌的臨床處理提供參考。

1 治療原則

目前，陰道癌尚無標準化治療方案，需根據患者年齡、病灶部位、大小、組織學類型等多因素高度個體化治療。多數情況下陰道癌的主要治療手段為放療和手術。近年來，同步放、化療在陰道癌治療方式中的地位逐漸提升。手術并非陰道癌的主要治療手段，其多用于早期陰道癌患者。原位癌可考慮行局部病灶切除術或單純腔內放療；Ⅰ期和部分Ⅱ期患者可考慮手術或單純放療；對Ⅱ期及以上陰道癌或部分失去手術切除機會者則以放療或同步放、化療為主要治療手段，但其預后較宮頸癌差[4，10-13]。

2 治療方法

2.1 放療 陰道癌的放療方式主要包括體外照射或聯合近距離放療，對各期陰道癌患者均適用。表淺小灶性Ⅰ期或部分Ⅱ期陰道癌患者可單純使用近距離放療或聯合外照射；病灶較大患者可先接受40～50 Gy外照射，待腫瘤體積縮小后補充近距離照射或外照射或手術切除早期病灶[4]。有研究表明，當放療總劑量超過70 Gy時可明顯改善陰道鱗狀細胞癌（鱗癌）患者2年生存率及局部控制率，但同時會增加3～4級放療相關不良反應；而總劑量為75 Gy患者與總劑量為70 Gy患者比較，并未增加療效，故推薦陰道癌放療的最佳劑量為70～80 Gy[14]。

2.1.1 體外照射 外照射的治療范圍應包括陰道、宮旁組織和引流淋巴結區域，覆蓋真骨盆邊緣外1.5～2.0 cm區域[15-18]。直線加速器在體外照射中應用廣泛，僅少數使用60Co。病灶位于陰道下1/3時放射野可包括腹股溝淋巴結及股淋巴結，病灶位于陰道近端時放射野包括淋巴結所在盆腔及腹主動脈旁區域。有學者建議，在放療前進行雙側腹股溝淋巴結清掃術后再進行外照射[3]。NONAKA等[11]研究表明，所有接受過外照射放療的患者無一例出現盆腔復發或遠處轉移，故其認為，外照射可有效抑制腫瘤復發及轉移，但單一使用外照射并不能保證腫瘤完全緩解。

2.1.2 近距離放療 2012年美國放射學會推薦對浸潤深度大于或等于0.5 cm的陰道腫瘤使用近距離組織間插植放療[19]。采用高劑量腔內后裝放療，以192Ir為放射源。位于陰道上1/3的癌灶可參考宮頸癌放療方式進行近距離放療，使用宮腔管和陰道盒并配合陰道塞子治療；位于陰道中下段的病灶或體積較大的病灶建議先行組織間插植，使其體積縮小后再使用陰道塞子照射[20]。對表淺病灶可選擇陰道黏膜下0.5 cm作為參考點；對隆起型包塊或浸潤較深的病灶則以陰道黏膜下1.0～1.5 cm作為參考點。多項研究證實，體外照射后近距離腔內放療可有效提高腫瘤局部控制率，降低復發率，延長患者生存時間，降低放療不良反應[11，21]。局部晚期病變應接受小范圍、高劑量強調放療[11]。

2.1.3 圖像引導下的放療技術 傳統放療方式難以使腫瘤細胞接受到理想的放療劑量，且易造成鄰近臟器放射性損傷。鑒于陰道癌的發病高危因素、組織學類型、疾病轉歸等與宮頸癌具有較多相似之處，故有學者提出，用于宮頸癌治療的CT或磁共振成像（MRI）圖像引導下適形放療經適當改進后可用于陰道癌的治療[10，16]。CT或MRI引導下的三維適形放療、強調放療等放療技術因其劑量分布情況與靶區一致，因此能有效增加腫瘤局部受量，降低鄰近正常組織放療劑量，繼而提高局部控制率和總體生存率，從而降低局部復發率，減輕放療相關不良反應，尤其是3～4級放射性不良反應，如放射性膀胱炎、放射性陰道炎等[10，14，16，21-22]。MRI引導下的腔內放療尤其適用于體積小于10 cm3及初始腫瘤厚度小于或等于2 cm的原發性陰道癌患者[10]。但三維適形放療技術目前尚不能完全克服CT或MRI定位誤差、盆腹腔臟器運動引起的誤差等問題，尚需進行進一步研究加以改進[16]。

2.1.4 放療并發癥及其處理 陰道癌放療的主要并發癥包括放射性陰道炎、陰道粘連、陰道狹窄、放射性膀胱炎、直腸炎、骨髓抑制、放射性皮炎、宮腔粘連、陰道膀胱瘺、陰道直腸瘺、卵巢功能減退、腸梗阻、直腸潰瘍等。因此，放療并不適合年輕的早期陰道癌患者。放療后可規律進行陰道沖洗以緩解陰道粘連、狹窄等。陰道癌患者放療期間適度進行性生活是預防陰道狹窄的手段之一[14-16，21]。既往較多學者認為，陰道擴張器可有效改善放療所致的陰道狹窄，但MILES等[23]對放療后使用盆腔擴張器相關研究進行meta分析后認為，放療后規律進行陰道擴張并不能有效預防陰道狹窄或提高患者的生活質量，因而陰道癌患者放療后是否需常規使用陰道擴張器，尚需進行更多的研究給予證實。有全子宮切除史的陰道癌患者小腸可能降至陰道殘端上方，更易受到局部放射性物質的影響，因此，該類患者可考慮手術切除與盆腔粘連的小腸后再進行放療或于骨盆放置大網膜以保護小腸，以此降低小腸所受輻射劑量[3]。

2.2 手術治療 由于陰道癌解剖位置的特殊性，與周圍的膀胱、直腸相隔緊密，根治性手術創傷較大，副損傷多，故手術并非主要的治療手段[24]。手術多用于Ⅰ期陰道癌患者及少數Ⅱ期年輕患者，尤其是病變位于陰道上1/3或陰道后壁的早期陰道癌患者和要求保留卵巢功能和陰道功能的年輕患者。年輕患者術中可進行卵巢移位，以減少放療對卵巢功能的影響[3，5，21，25]。根治性手術能明顯提高Ⅰ～Ⅱ期陰道癌患者的生存率及腫瘤局部控制率，對該類患者而言，單純手術較單純放療的預后更好[6，13，26]，且即使Ⅰ～Ⅱ期陰道癌患者經治療后復發，復發前選擇手術治療原發灶的患者較選擇放療的患者預后更好[26]。Ⅱ期及以上患者若采用手術治療，其手術方案需由單純病變切除轉為更為徹底的手術切除。對Ⅳa期患者手術可作為姑息性治療。部分放療后病灶未完全控制或腫瘤復發者也可以手術作為補救治療措施[5，14，21，25]。陰道癌手術范圍：（1）如病灶位于陰道上1/3手術范圍似宮頸癌，需行廣泛性全子宮切除術、陰道上段切除術聯合盆腔淋巴結切除術，必要時行腹主動脈旁淋巴結活檢[5，17，21，25，27]。若行腹腔鏡手術者建議先行盆腔淋巴結切除術，同時進行術中冰凍病理檢查，若有淋巴結轉移則及時終止手術并進行術后放療[20]。（2）病變位于陰道下1/3時手術范圍與外陰癌相似，需行陰道下段切除術、陰道旁組織切除術聯合腹股溝淋巴結切除術，必要時行部分外陰及尿道切除術[4，20，25]。（3）病變位于陰道中1/3者需行全子宮切除術、全陰道切除術、盆腔淋巴結切除術聯合腹股溝淋巴結切除術。當原發性陰道癌侵犯膀胱時需行根治性子宮切除術、陰道切除術聯合膀胱基底部切除術。陰道后壁病變必要時需切除部分直腸及肛門括約肌；陰道前壁病變必要時需切除部分尿道[25]。近年來，腹腔鏡陰道癌根治術及陰道重建技術逐漸成熟，因其手術時間、術后住院時間短，術中出血量少等優勢在臨床上的應用日益廣泛[16]。常用的陰道重建方法有乙狀結腸代陰道、腹膜代陰道及各種筋膜皮瓣移植等[16，25，28]。YAO 等[29]研究表明，腹膜代陰道與直腸代陰道比較，腹膜代陰道具有操作時間短，陰道環境清潔度高，陰道脫垂、瘺、感染風險更低等優勢。因此建議術后放置陰道模具以維持新陰道長度和寬度，預防陰道攣縮。

2.3 化療 在宮頸癌治療中放、化療聯合治療的總體生存率較單純放療高，因此，有學者認為，放、化療聯合治療與單純放療比較，同樣具有提高陰道癌患者生存率的可能[3，30]。雖然Ⅱ期及以上患者的主要治療手段為體外照射聯合近距離放療，但隨著陰道癌化療研究的深入，新輔助化療對縮小腫瘤體積的效果逐漸顯現，為部分原發性陰道癌患者爭取了手術機會[16，25]。對Ⅲ～Ⅳ期患者多藥聯合化療較單藥化療更為常用[5]。近年來，以順鉑為基礎的放、化療逐漸被納入陰道癌治療方案，常用于陰道癌化療的其他藥物還包括博來霉素、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、阿霉素、紫杉醇等[31]。

2.3.1 單獨化療 單純化療治療陰道癌患者療效較差，因此，不常規使用。晚期患者可選擇單獨化療作為姑息性治療，可部分減輕患者痛苦，提高患者生活質量[16]。

2.3.2 同步放、化療 1998—2011年國際癌癥數據庫修改數據顯示，同步放、化療均可明顯提高各期陰道癌患者生存率，差異均有統計學意義（P＜0.05），同步放、化療在陰道癌治療中的應用也越來越廣泛[24，32-33]。對局部晚期腫瘤，尤其是腫瘤直徑大于4 cm時疑有盆腔外及區域淋巴結轉移者單純傳統放療效果并不理想，其治療面臨挑戰。同步放、化療對局部晚期陰道癌患者的治療具有明顯優勢[13，34]，表現為：（1）產生協同效應。化療促使腫瘤細胞進入放療敏感周期，抑制腫瘤細胞對放射性損傷的修復及腫瘤細胞增殖；同時，放療增加了細胞通透性，促進腫瘤細胞對鉑類化療藥物的攝取。（2）縮短治療時間。（3）降低腫瘤細胞對化療藥物的交叉耐藥機會。（4）化療藥物可直接攻擊局部及遠處轉移的腫瘤細胞，減弱腫瘤細胞侵襲性，抑制腫瘤細胞轉移。（5）縮小腫瘤細胞體積，減少放療劑量，縮小照射范圍，減輕放療不良反應，降低放療相關遠期并發癥發生率，提高患者生活質量[30，34]。RAJAGOPALAN 等[24]研究也得出相似結論，該研究甚至建議，將同步放、化療納入陰道癌治療指南中。但也有少數學者認為，接受單純放療與同步放、化療的陰道癌患者生存率無明顯差異[32]。故同步放、化療在陰道癌治療中的價值尚有待于大樣本前瞻性研究證實。

2.3.3 電化療 隨著電化學治療在食管癌、皮膚癌、肝癌等多種惡性腫瘤治療中的應用，有學者嘗試將其用于原發性陰道癌的治療。李翔等[35]對10例原發性陰道癌患者給予電化學治療，選擇直流通電電壓6～8 V，電流50～10 mA，術后酌情予以放療和（或）放、化療，所有患者病灶均消失，且隨訪過程中均無明顯異常。因而電化療可能是原發性陰道癌的新選擇，但尚有待于進一步研究證實。

2.4 介入治療 近年來，原發性陰道癌的介入治療，特別是動脈灌注化療逐漸興起。采用雙側超選擇性插管灌注聯合栓塞治療，即在超選擇性插管至雙側陰道動脈或子宮動脈或髂內動脈后選擇以鉑類為主的聯合化療方案，并以明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血血管[30，36]。動脈灌注化療改變了常規化療靜脈給藥途徑，使藥物在短時間內作用于癌細胞，增加了血藥濃度，從而增加了療效。與常規靜脈化療比較，動脈灌注化療可明顯提高中、晚期陰道癌患者有效緩解率，降低復發率及轉移率，從而有效提高治療中晚期陰道癌患者的療效，可作為中晚期原發性陰道癌患者姑息治療方法之一[37]。

3 預后與復發

目前，原發性陰道癌患者經積極治療后中位總體生存時間為86.10個月，無病生存期為90.17個月。中高分化陰道癌患者5年生存率為56.6%，無病生存率為64.3%；低分化陰道癌患者5年生存率為20.9%，無病生存率為14.6%[38]。在我國原發性陰道癌患者治療后總的5年生存率為54.3%，Ⅰ～Ⅱ期患者單純放療或放、化療的5年生存率為86.4%，手術治療的5年生存率為50.0%；Ⅲ～Ⅳ期患者單純放療與放、化療的5年生存率分別為0和22.2%[17]。

陰道癌患者的預后與臨床分期密切相關，臨床分期是影響局部控制和總體生存率的獨立因素，是預測預后的最佳指標，同時，臨床分期也是預測復發的重要因素[14，22，38]。鱗癌患者的預后優于非鱗癌患者[39]。陰道受侵長度大于或等于2/3和腫瘤侵犯多個陰道壁者預后較差[3，6]。此外，淋巴結受累、原發病灶大小、治療方式、年齡等均是影響陰道癌患者預后的主要因素。

原發性陰道癌患者復發轉移率為25.0%～73.0%，以盆腔和陰道局部復發為主。Ⅰ～Ⅱ期陰道癌患者的復發往往與局部控制失敗有關。而Ⅲ～Ⅳ期陰道癌患者治療失敗則是由于局部持續性病灶或遠處轉移。這些患者具有很高的持續性疾病發生率，即使原發腫瘤治愈后也常發生遠處復發。因此，控制原發性陰道癌的關鍵在于有效控制局部早期病灶和防止晚期病灶復發、轉移[13]。在因陰道癌就診的患者中非鱗癌患者往往較鱗癌患者分期更晚，非鱗癌患者的組織學類型是影響局部控制的一個不利因素，非鱗癌患者的局部復發率和轉移復發率均較鱗癌患者高[40]。

4 篩查及預防

陰道癌細胞學篩查的作用一直存在爭議，特別是在既往因良性疾病行全子宮切除術患者中，是否應每年行脫落細胞學檢查尚存在爭議。多數學者認為，由于原發性陰道癌極為罕見，且常規細胞學檢出率較低，考慮到成本與效益問題，那些因良性疾病行全子宮切除的患者術后每年常規行細胞學篩查并非必須[3-4]。

目前，原發性陰道癌并無確切可靠的預防方案。隨著HPV疫苗的推廣，人們推測針對HPV16和HPV18的疫苗可能會像預防宮頸癌一樣對其他HPV相關腫瘤具有潛在的防護作用，有可能減少1/2～2/3陰道癌患者。接種疫苗可能是陰道癌唯一有效的預防手段，但其具體的預防效果尚有待于長時間的隨訪觀察[1，41-42]。

5 小結與展望

原發性陰道癌因其發病率低、缺乏大量前瞻性研究樣本，且其規范化治療方案尚無統一意見。當前陰道癌的治療多以放療為主，輔以手術、化療、介入治療等多種手段。治療方案必須提倡個體化，結合患者年齡、腫瘤分期、部位、范圍、組織學類型等因素綜合選擇。

隨著圖像引導下放療技術，同步放、化療，電化療，介入治療等方式在陰道癌治療中的推廣應用，陰道癌患者的預后逐漸改善，生活質量逐漸提高。但陰道癌的標準治療方案尚有待于更多醫務工作者提供更多的臨床數據共同研究和探討。

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