青霉素/頭孢菌素均過敏的神經梅毒患者1例治療方案分析

符佩姝，趙全鳳，楊 雅，何菊英（陸軍軍醫大學附屬第一醫院藥劑科，重慶400038）

神經梅毒（NS）是梅毒蒼白螺旋體侵犯腦膜和（或）腦實質引起的一種慢性中樞神經系統傳染性疾病。近年來，隨著隱性梅毒患者的增加，NS患者出現增加趨勢，同時，抗生素的不規則治療和艾滋病患者的增加也促成NS患者的增加。目前，NS的治療首選青霉素或頭孢曲松，但對青霉素及頭孢曲松過敏患者治療方案的選擇仍存在一定的困難。現將1例青霉素過敏的NS患者治療過程報道如下，旨在為臨床制訂用藥方案提供參考。

1 臨床資料

患者，男，49歲。2016年3月無明顯誘因出現雙眼視力下降，經當地醫院治療（具體不詳）后無好轉，且雙眼視力逐漸下降，2016年8月患者雙目基本失明，僅有光感。2017年3月23日因雙眼視力逐漸下降1年余至中山大學附屬第三醫院就診，查甲苯胺紅不加熱血清試驗（TRUST）、梅毒螺旋體明膠顆粒凝集試驗（TPPA）陽性；顱腦磁共振成像檢查提示視神經萎縮，以左側為著。以“雙眼視力缺損：NS？”收治入院，入院后行腰穿檢查：壓力 120 mm H2O（1 mm H2O=0.098 kPa）。腦脊液梅毒檢查：梅毒陽性（滴度1∶2），梅毒螺旋體特異性抗體陽性，腦脊液TPPA定量檢查：陽性大于1∶1 280；性病研究實驗室實驗（VDRL）定量檢查：陽性大于1∶4，熒光梅毒螺旋體抗體吸附試驗（FTA-ABS）免疫球蛋白G（IgG）陽性，IgM陰性。腦脊液常規、生化、隱球菌檢查均未見明顯異常。三大常規、凝血、人類免疫缺陷病毒、心電圖、胸部X線片檢查均未見明顯異常。進行青霉素、頭孢曲松（羅氏芬）皮試，患者均過敏，診斷為“NS”。入院后經脫敏治療1周后青霉素皮試陰性，給予多西環素（每次200 mg、每天2次）治療1周后無好轉。為進一步治療，患者于2017年4月10日至本院就診，門診以“NS”收治皮膚科。

入院查體：體溫36.3℃脈搏92次/分，呼吸20次/分，血壓 120/76 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼對光反射遲鈍，全身皮膚無紅斑、丘疹、鱗屑，無脫發；外陰未見丘疹、潰瘍，肛周、外生殖器表面未見濕潤的扁平丘疹。淋巴結無腫大，無畏寒、發熱等不適。2017年4月10日檢測TPPA陽性，TRUST陽性（1∶16）；腦脊液檢測TPPA陽性，TRUST陰性。人類免疫缺陷病毒抗體/p24陰性，腦脊液常規及生化檢查均無異常。進行2次青霉素皮試均為陽性。

患者既往和入院后檢查提示NS診斷明確，進行2次青霉素皮試均為陽性。臨床醫生和臨床藥師共同討論后選擇多西環素（每次200 mg、每天2次）抗梅毒螺旋體治療1個月。輔以胞磷膽堿鈉、甲鈷胺口服營養神經治療。入院第3天患者要求出院，遂帶藥出院。

2 討 論

2.1 治療方案的選擇 根據臨床表現及進展，梅毒可分為3期，NS可發生于梅毒的任意時期，但傳統觀點認為，其是三期梅毒或晚期梅毒的表現[1]。根據國內外指南綜合分析，目前，對NS的治療首選芐星青霉素，青霉素過敏者除進行脫敏療法外，可選用頭孢曲松[2]。但若頭孢曲松過敏，即選擇四環素類藥物（包括多西環素和四環素）。結合該患者青霉素和頭孢曲松均過敏，其治療方案可有以下2種。

2.1.1 脫敏療法 理論上講，對青霉素決定簇皮膚陽性的患者可根據癥狀、藥物和給藥途徑進行口服或靜脈脫敏治療。目前，無高質量的靜脈和口服比較的循證醫學研究，但一般公認口服藥脫敏治療更安全且更易操作。按最新版美國疾病控制中心性傳播疾病的診斷和治療指南[3]，準備青霉素維鉀口服溶液稀釋為250 mg/5 mL，每15分鐘給予1次劑量（溶于30 mL水中），通常在給予青霉素首次劑量后4～12 h完成這個過程，經過14步后觀察30 min，然后給予整個治療劑量，累積劑量為1 300 U。具體療法見表1。

表1 青霉素皮試陽性患者口服脫敏方案

脫敏后應繼續維持青霉素的治療，但理想的劑量仍缺乏大樣本隨機對照試驗支持。由于濃度要足以跨越血腦屏障，因此，目前多應用大劑量治療。SORIANO等[4]對1例青霉素成功脫敏的梅毒孕婦脫敏后應用2 400 U青霉素G靜脈注射，療程為10 d。但有學者指出，大劑量應用可能導致肝損傷、赫克斯海默反應及過敏反應等[5]。故有學者提出逐漸加量療法，胡彩容等[6]建議，脫敏成功后進行青霉素G和芐星青霉素聯合治療：第1天20萬U小劑量開始肌內注射，逐倍增加劑量至第6天（480萬IU），后持續應用14 d，再給予芐星青霉素240萬U肌內注射，每周1次，共3次。采用逐漸加量的方法在某種程度上可減少過敏反應的發生，但療效及依從性仍引發臨床思考。

由于進行青霉素脫敏治療梅毒的臨床應用較少，脫敏后青霉素的具體療法及安全性仍需高質量循證醫學證據支持。但明確的是，既往曾進行過青霉素脫敏治療者，以后再次需要使用青霉素時應重復脫敏程序。

2.1.2 多西環素治療 目前，已有相當數量的循證醫學證據支持，多西環素可透過血腦屏障，在梅毒和NS患者的腦脊液中達到有效的血藥濃度，可作為青霉素過敏患者和不愿意接受注射治療患者的有效替代藥物。且相比四環素，其脂溶性較高，組織穿透力較強，胃腸反應較小。多西環素作為長效四環素類藥物，半衰期為12～22 h，服藥頻次減少，有利于提高患者的依從性，故目前臨床多選擇多西環素口服替代治療。

早期的研究支持高劑量療法（每次200 mg、每天2 次、療程 21～30 d）[7]。但近期研究表明，低劑量（每次100 mg、每天2次、療程30 d）療法已對NS有效，與青霉素療效無顯著差異[8-9]。最新的《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[10]和我國《梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2014）》[2]均推薦：多西環素每次100 mg，每天2次，連服30 d。本例患者多西環素的劑量偏大。低劑量（200 mg/d）即可達到有效的治療濃度，治療效果佳，高劑量組（400 mg/d）的安全性和經濟性可能不如低劑量組，但目前使用多西環素治療的研究多為小樣本病例報道，未有大樣本的高、低劑量組安全性的隨機對照試驗，故其安全性仍有待于進一步研究。

2.2 藥學監護

2.2.1 脫敏治療 脫敏治療需在持續心電監護，動態監測心率、血壓、脈搏、血氧飽和度下進行，且在每次口服青霉素前均監測血壓、脈搏、呼吸等；服藥后5 min再次監測血壓、脈搏、呼吸等，直至整個脫敏試驗完成。在整個口服脫敏治療期間及后期驅梅治療時均應告知患者不要隨意離開病房，以防止意外的發生。靜脈給藥不應與酸性藥物配伍，以免影響藥物的效價。脫敏成功后應用青霉素靜脈治療，建議青霉素劑量不超過2 400 mU/d，滴速不宜過快，控制在 300～400 mU/4 h，用藥 10～14 d。雖青霉素皮試陰性，但仍可能發生過敏性休克等過敏反應，靜脈滴注期間仍應密切關注，準備好必要的施救措施。早期梅毒治療開始后24 h內易引起赫克斯海默反應，表現為頭痛、肌痛、皮疹等，雖不是治療禁忌證，但對青霉素過敏的特殊患者仍應密切關注。

2.2.2 多西環素 口服可引起惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道反應，多發生于服藥后立即臥床的患者。建議一般在早上和晚上服用，若接近用餐，建議在餐前1 h或餐后2 h服用，避免睡前服用。同時，配以足夠的液體送服本品藥片，以減少食道刺激和潰瘍。過敏體質的患者服用后暴露于陽光或紫外線下，可引起斑丘疹或紅斑等光敏反應，因此，建議患者服藥后盡量避免陽光暴露。四環素類的應用可使人體內正常菌群減少，并致維生素缺乏、真菌繁殖，出現口干、咽炎、口角炎等，服藥期間可適當補充適量的復合維生素。不論以何種方式治療，建議治療3個月后復查TPPA、TRUST滴度，以判斷驅梅治療是否有效。對青霉素過敏的患者，口服多西環素是合適的替代治療，劑量上仍建議低劑量應用（200 mg/d）。雖然，近年來研究多支持多西環素的療效，但《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[10]也明確指出，對于NS而言，腸外青霉素仍然是唯一的有效藥物，多西環素等替代方案仍無法真正替代青霉素在NS治療中的作用[9]。本例患者既往有脫敏史，但后續治療依從性不佳。再次脫敏后進行青霉素治療，安全性和患者依從性暫無法保障。結合患者多西環素服藥史，支持多西環素治療，但用量為每次100 mg，每天2次。連續服藥后根據復查相關血清指標，判斷驅梅療效后再考慮是否調整相關治療方案。

總之，青霉素過敏仍然是一個世界性問題，感染梅毒的患者必須在治療后定期隨訪，因為再次感染是常見的，且通常是無癥狀的。

[1]吳亞瓊，季必華.神經梅毒的診治進展[J].中國皮膚性病學雜志，2015，29（4）：418-420.

[2]中國疾病預防控制中心性病控制中心，中華醫學會皮膚性病學分會性病學組，中國醫師協會皮膚科醫師分會性病亞專業委員會.梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南（2014）[J].中華皮膚科雜志，2014，47（5）：365-372.

[3]WORKOWSKI KA，BOLAN GA，Centers for Disease Control and Prevention.Sexually transmitted diseases treatment guidelines，2015[J].MMWR Recomm Rep，2015，64（RR-03）：1-137.

[4]SORIANO V，NIVEIRO E，FERNáNDEZ J，et al.Successful desensitization to penicillin after diagnostic reassessment[J].Allergol Immunopathol（Madr），2003，31（2）：94-96.

[5]WILKINSON J，ZAINAL A，NAQVI SY.Penicillin-induced liver injury during treatment for ocular neurosyphilis[J].BMJ Case Rep，2016，2016：1-3.

[6]胡彩容，黃麗娟，林建葵.青霉素脫敏治療神經梅毒2例的療效及護理[J].廣州醫藥，2010，41（5）：68-69.

[7]YIM CW，FLYNN NM，FITZGERALD FT.Penetration of oral doxycycline into the cerebrospinal fluid of patients with latent or neurosyphilis[J].Antimicrob Agents Chemother，1985，28（2）：347-348.

[8]GHANEM KG，ERBELDING EJ，CHENG WW，et al.Doxycycline compared with benzathine penicillin for the treatment of early syphilis[J].Clin Infect Dis.2006，42（6）：e45-49.

[9]PSOMAS KC，BRUN M，CAUSSE A，et al.Efficacy of ceftriaxone and doxycycline in the treatment of early syphilis[J].Med Mal Infect，2012，42（1）：15-19.

[10]BARTLETT JG，AUWAERTER PG，PHAM PA.ABX 指南：感染性疾病的診斷和治療[M].2版.馬小軍，徐英春，劉正印，譯.北京：科學技術文獻出版社，2012：409-411.