乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的現(xiàn)狀及診療進(jìn)展

馮 帆，王鐵霖，李 凡綜述，任國勝審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科，重慶400016）

最常見的乳腺癌是浸潤性導(dǎo)管癌，占乳腺癌的80%，剩下的20%包括浸潤性小葉和單純或聯(lián)合類型如乳腺鱗狀細(xì)胞癌。乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌是乳腺癌中極其罕見的類型，僅占全部乳腺癌的0.1%[1]，以中老年婦女多見，發(fā)病年齡與其他的乳腺癌亞型相似[2]。妊娠期乳腺原發(fā)鱗狀細(xì)胞癌更為罕見，國內(nèi)外僅偶見個案報道[3]。乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌是一種化生性乳腺癌，在臨床上常表現(xiàn)為囊實性或?qū)嵭阅[塊，腫塊直徑大，增長速度快，較少出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。乳腺超聲和鉬靶攝片等影像學(xué)檢查無特異性，容易延遲診斷甚至造成誤診、誤治。因乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病率極低，關(guān)于該腫瘤的分子生物學(xué)機(jī)制及治療方案選擇的文獻(xiàn)報道也很少，且以個例報道為主。而且由于該病臨床特征的特殊性，目前尚缺乏規(guī)范化的治療方案及預(yù)后的評估標(biāo)準(zhǔn)。本文對乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的現(xiàn)狀及診療進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望能為臨床診斷和治療積累經(jīng)驗，提供新的診治策略，以期改善患者預(yù)后。

1 診 斷

乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌是一種特殊類型的浸潤型乳腺癌。因其發(fā)病率低，國內(nèi)外研究多以病例報告形式給予報道。由于該病臨床特征的特殊性，且影像學(xué)檢查無特異性，因此多數(shù)文獻(xiàn)報道其明確診斷主要依賴于病理學(xué)檢查，臨床表現(xiàn)及輔助檢查在該類腫瘤的診斷中也發(fā)揮著一定的作用。

1.1 組織起源 臨床上浸潤性乳腺癌可伴有不同程度的鱗狀上皮化生，也可繼發(fā)于體內(nèi)其他部位的鱗狀上皮來源的腫瘤。目前，乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的組織學(xué)起源尚不完全清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，其來源于乳腺導(dǎo)管上皮在雌激素的刺激下化生為鱗狀上皮或細(xì)胞，最后癌變[4]。也有學(xué)者認(rèn)為是內(nèi)源性表皮元素或皮樣囊腫惡性增長[5]。也有報道證實，一些慢性炎癥損傷，如乳腺膿腫、慢性囊腫和慢性乳腺炎癥，也可發(fā)展成為乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌[6-7]。2003年世界衛(wèi)生組織制定的《乳腺癌組織學(xué)分類》將乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌歸入化生性癌。

1.2 臨床特點(diǎn) 乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)不同于其他浸潤性乳腺癌，有文獻(xiàn)報道，其發(fā)病年齡在37～76歲，以中老年婦女多見，發(fā)病平均年齡在40歲以上[8]。還有文獻(xiàn)報道，乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病年齡為29～90歲，中位年齡為52歲。作者總結(jié)分析國內(nèi)既往報道的172例乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌患者發(fā)現(xiàn)，所有患者均為女性，發(fā)病年齡在29～85歲，平均51.3歲，其中 29～39歲患者占 16.9%（29例），40～85歲患者占83.1%（143例）。有學(xué)者報道，乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的腫塊常位于外上象限，以囊實性或?qū)嵭园鼔K為主要表現(xiàn)[6-7]。作者分析172例報道中有腫塊性質(zhì)記錄的124例患者發(fā)現(xiàn)，囊實性腫物占49%（61例），實性腫物占51%（63例）。與其他類型的浸潤性乳腺癌相比，乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的囊實性腫塊較多。多數(shù)文獻(xiàn)報道，乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的腫塊直徑較大，多數(shù)直徑在4 cm以上[9-10]，作者分析172例報道中有腫塊大小記錄的120例患者，其中直徑4 cm以上（含4 cm）者占61%（73例），最大直徑達(dá)18 cm。腫塊生長迅速，120例中有超過10例病程中記錄了腫物快速生長史。國外文獻(xiàn)報道，乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌可侵及皮膚，但是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少見[4-5]。有文獻(xiàn)報道，僅有不到1/3的患者存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但是鱗癌惡性程度較高，在剩下約2/3的無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，約有1/3的患者會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中以肺轉(zhuǎn)移多見，也可見肝、肺、腦等轉(zhuǎn)移[11]。因此，總結(jié)乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的特有臨床表現(xiàn)為：中老年婦女多見，腫塊直徑大，生長迅速，以囊實性或?qū)嵭园鼔K為主，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見。

1.3 輔助檢查 乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌在影像學(xué)上并沒有特異性的表現(xiàn)。乳腺鉬鈀檢查常報告為實性占位，偶可見伴有鈣化灶，一些腫瘤被報告形狀不規(guī)則，邊緣模糊，也有其他腫塊報告有清楚的界限，這與其他類型的浸潤性乳腺癌相似。乳腺彩色多普勒超聲常表現(xiàn)為囊實性或?qū)嵭缘恼嘉唬蓤蟾鏋闊o回聲或低回聲，一些腫塊報告為邊界不清，也有邊界清晰的報告[12]。以囊性占位為主要表現(xiàn)的乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌極易與乳腺囊腫或膿腫混淆，從而造成誤診或漏診。以實性占位為主要表現(xiàn)的腫塊可初步考慮診斷為乳腺惡性腫瘤，根據(jù)術(shù)前或術(shù)后病理可明確診斷。乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌少有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，當(dāng)影像學(xué)有報告腋窩淋巴結(jié)腫大時，應(yīng)當(dāng)引起重視。由于沒有特異性表現(xiàn)，因此，乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的診斷不能完全依靠輔助檢查。

1.4 病理特點(diǎn) 乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的病理結(jié)果可為高、中、低分化鱗狀細(xì)胞癌，光學(xué)顯微鏡下可見上皮成分由化生性鱗狀細(xì)胞構(gòu)成，同時可見細(xì)胞間橋和角化型鱗狀細(xì)胞癌的癌細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)呈豐富嗜酸或略透明，易于識別，癌巢中央可見角化珠，電子顯微鏡下可見橋粒和張力絲[13]。文獻(xiàn)報道的乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，激素受體常呈陰性表達(dá)，偶有激素陽性的個例報道，但是也多呈現(xiàn)低表達(dá)[14]。研究顯示僅有不到10%的患者人表皮生長因子受體-2（HER-2）呈陽性表達(dá)，因此，有學(xué)者認(rèn)為乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌可能與乳腺癌分子亞型中的基底膜型有關(guān)聯(lián)，且比三陰性乳腺癌更具有侵略性[15]。最近有學(xué)者報道發(fā)現(xiàn)，超過50%的乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌患者存在CK14、CK5/6a、CK34βE12、Ki67 和 P63 高表達(dá)[16]，這些基因的表達(dá)可能與腫瘤的預(yù)后相關(guān)。乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，一般為25%～33%[17]，低于普通乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（63%）[15]。

1.5 診斷及鑒別診斷 因乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)與其他浸潤性乳腺癌相比無特異性，因此，其診斷最終仍需組織學(xué)病理和免疫組織化學(xué)來確診。目前，乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的病理診斷采用2012年WHO乳腺腫瘤組織分類標(biāo)準(zhǔn)：（1）90%以上的腫瘤成分為鱗狀細(xì)胞癌，且沒有混雜其他特殊的腫瘤成分；（2）腫瘤必須與表皮無任何關(guān)系，需排除來源于乳腺區(qū)皮膚（包括乳暈、乳頭）的可能；（3）排除其他臟器或組織鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移的可能[18]。乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌需重點(diǎn)與導(dǎo)管癌伴鱗狀分化或其他部位來源的鱗狀細(xì)胞癌相鑒別，術(shù)前盡可能完善其他部位的檢查來排除他處轉(zhuǎn)移以明確診斷。對于以囊實性為主要表現(xiàn)的乳腺囊腫或膿腫應(yīng)高度引起重視，以避免造成誤診或漏診，尤其是妊娠期乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌易誤診為乳汁淤積性囊腫，延誤病情。

2 治 療

因乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病率低，尚無標(biāo)準(zhǔn)的診療規(guī)范及治療指南，治療按個案進(jìn)行。腫瘤大小和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的主要因素，因此，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)根據(jù)腫瘤TNM分期決定治療方案，與浸潤性導(dǎo)管癌相似，首選手術(shù)治療，輔以化療和放療等綜合治療[19]。

2.1 手術(shù)治療 乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的手術(shù)方式以乳腺癌改良根治術(shù)常見，若腫瘤侵及胸肌則一并切除受侵的胸肌。因多數(shù)患者腫瘤直徑較大，常表現(xiàn)為局部晚期，而且有研究表明保乳術(shù)后患者的局部復(fù)發(fā)率及原位侵襲的發(fā)生率較全乳房切除術(shù)更高[20]，因此乳腺保乳術(shù)較少實施。目前，對于乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的患者是否行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)仍存在較大爭議，因乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌較少有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者臨床上未能捫及腫大腋窩淋巴結(jié)，并且腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)作為評估后續(xù)治療和預(yù)后的一個重要因素，多數(shù)學(xué)者仍建議行患側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。然而，有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)對腋窩觸診陰性的鱗癌患者行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，若前哨陽性則清掃腋窩，若前哨陰性則保留腋窩。對于有乳房外觀要求的患者，可以推薦行乳房重建術(shù)，如假體植入、脂肪填充、肌皮瓣重建術(shù)等。

2.2 化療 乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌目前無統(tǒng)一而明確的化療方式，化療方案的選擇也各不相同。有學(xué)者選擇基于蒽環(huán)霉素/紫杉烷的化療方案對鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行新輔助化療時，患者無顯著獲益，其對照組中行輔助化療患者的預(yù)后與未行化療的患者相比也無顯著差異[21]。TSUNG[22]報道的1例原發(fā)性乳腺鱗癌患者在術(shù)前接受環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶（CAF）方案化療后，發(fā)現(xiàn)腫瘤無任何反應(yīng)，隨即行乳房切除術(shù)，并進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃，術(shù)后3周復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)，予以紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療4個月后，復(fù)發(fā)灶完全消失。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)同乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌首選以鉑類為主的化療方案。

2.3 放療 目前，對于乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌是否需要接受放療仍存在較大爭議。ROSTOCK等[23]認(rèn)為，乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌對放療敏感。而APARICIO等[24]則認(rèn)為，雖然鱗狀細(xì)胞癌對放療敏感，但其卻具有相對抗放射性。有研究發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合化療（以鉑類為主）可使患者無病生存期長達(dá)10年[25]。目前，大多數(shù)專家認(rèn)為仍應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤大小和腋窩淋巴結(jié)情況決定是否接受放療，關(guān)于乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后是否需要進(jìn)行放療仍處在研究探索階段。

2.4 其他治療 乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌激素受體、HER2多數(shù)呈陰性表達(dá)，因此，對內(nèi)分泌治療和靶向治療不敏感，對于少數(shù)激素受體陽性表達(dá)的患者可以進(jìn)行內(nèi)分泌治療，對于HER2擴(kuò)增的患者可以進(jìn)行靶向治療。

3 復(fù)發(fā)及隨訪

腫瘤大小和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素[26]。目前，國內(nèi)外關(guān)于乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后報道差別較大，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后相較其他浸潤性乳腺癌更差，APARICIO等[24]研究發(fā)現(xiàn)，11例乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的5年生存率為36%，SATO等[21]研究顯示，乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌患者的中位無病生存期僅為20個月，5年無病生存率為26%，中位總生存期為37個月，5年總生存率僅達(dá)40%。另外一項納入11例乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌患者，治療并隨訪30年的研究報道，5 年生存率為 67%[27]。GRABOWSKI等[28]統(tǒng)計分析了177例乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌，發(fā)現(xiàn)該病5年生存率為68.1%，低于其他類型浸潤性乳腺癌（83.9%），10年生存率為60.2%，低于其他類型浸潤性乳腺癌（77.1%）。僅有局部病灶的患者10年生存率為81.0%，但仍低于其他類型浸潤性乳腺癌（91.4%），而有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血性轉(zhuǎn)移的患者10年生存率為46.9%，低于其他類型浸潤性乳腺癌（55.4%）。上述研究表明，相較其他乳腺癌病理亞型，乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌總體的預(yù)后更差。但是也有相反的研究結(jié)果報道，日本一項納入10例乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的研究發(fā)現(xiàn)，中位生存期達(dá)90個月，5年生存率達(dá)85.7%[29]。預(yù)后報道的差異可能與病例數(shù)較少、個體接受治療的時間和程度差異有關(guān)。目前仍缺乏大樣本及多中心研究的臨床報道。

4 結(jié) 語

乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌是乳腺罕見的惡性腫瘤，以中老年婦女多見，常表現(xiàn)為囊實性或?qū)嵭缘恼嘉唬[塊直徑大，生長迅速，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見。免疫組織化學(xué)中雌激素受體、孕激素受體和HER2常呈陰性表達(dá)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，全身轉(zhuǎn)移頻繁，預(yù)后差。治療方式首選手術(shù)治療，輔以化療和放療等綜合治療。隨著乳腺穿刺活檢術(shù)的開展，該病術(shù)前診斷并不困難，需排除繼發(fā)性鱗癌。由于乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病率極低，目前仍缺乏統(tǒng)一而明確的治療策略及預(yù)后評估，未來的研究應(yīng)致力于建立乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的治療指南。

[1]WARGOTZ ES，NORRIS HJ.Metaplastic carcinomas of the breast：V.Metaplastic carcinoma with osteoclastic giant cells[J].Hum Pathol，1990，21（11）：1142-1150.

[2]BRACK K，RAMAEKERS PC，TJALMA WA.Primary squamous cell carcinoma of the breast[J].Eur J Gynaecol Oncol，2003，24（5）：384-386.

[3]黃兆浪，張仕鏘，林克榮，等.妊娠期乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌1例[J].浙江實用醫(yī)學(xué)，2016，21（2）：148-149.

[4]JAKUBOWSKA K，KA?CZUGA-KODA L，KISIELEWSKI W，et al.Squamous cell carcinoma of the breast as a clinical diagnostic challenge[J].Mol Clin Oncol，2018，8（4）：587-291.

[5]CILEKAR M，ERKASAP S，ONER U，et al.An atypical cause of rapidly progressing breast lump with abscess formation：pure squamous cell carcinoma of the breast[J].J Cancer Res Ther，2015，11（4）：1023.

[6]SALEMIS NS.Breast abscess as the initial manifestation of primary pure squamous cell carcinoma：a rare presentation and literature review[J].Breast Dis，2011，33（3）：125-131.

[7]陳燕翔.原發(fā)性乳腺鱗狀細(xì)胞癌1例[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2015，24（5）：394.

[8]BEHRANWALA KA，NASIRI N，ABDULLAH N，et al.Squamous cell carcinoma of the breast：clinico-pathologic implications and outcome[J].Eur J Surg Oncol，2003，29（4）：386-389.

[9]GRABOWSKI J，SALTZSTEIN SL，SADLER G，et al.Squamous cell carcinoma of the breast：a review of 177 cases[J].Am Surg，2009，75（10）：914-917.

[10]HENNESSY BT，KRISHNAMURTHY S，GIORDANO S，et al.Squamous cellcarcinomaofthebreast[J].JClinOncol，2005，23（31）：7827-7835.

[11]吳梓政，連鎮(zhèn)，趙晶，等.原發(fā)性乳腺鱗狀細(xì)胞癌23例臨床分析[J].中華普通外科雜志，2015，30（9）：723-725.

[12]楊倩，朱慶莉，姜玉新，等.乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌的臨床、病理及超聲特征[J].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志，2015，12（5）：408-412.

[13]KINOSHITA M，MATSUDA Y，ARAI T，et al.Cytological diagnostic clues in poorly differentiated squamous cell carcinomas of the breast：Streaming arrangement，necrotic background，nucleolar enlargement and cannibalism of cancer cells[J].Cytopathology，2018，29（1）：22-27.

[14]WU HB，ZHANG AL，WANG W，et al.Expression of hormone receptors in low-grade adenosquamous carcinoma of the breast：a case report[J].Medicine（Baltimore），2017，96（46）：e8785.

[15]EL ZEIN D，HUGHES M，KUMAR S，et al.Metaplastic carcinoma of the breast is more aggressive than triple-negative breast cancer：a study from a single institution and review of literature[J].Clin Breast Cancer，2017，17（5）：382-391.

[16]YAMAGUCHI R，TANAKA M，KONDO K，et al.Immunohisto-chemical study of metaplastic carcinoma and central acellular carcinoma of the breast：central acellular carcinoma is related to metaplastic carcinoma[J].Med Mol Morphol，2012，45（1）：14-21.

[17]GRABOWSKI J，SALTZSTEIN SL，SADLER G，et al.Squamous cell carcinoma of the breast：a review of 177 cases[J].Am Surg，2009，75（10）：914-917.

[18]CILEKAR M，ERKASAP S，ONER U，et al.An atypical cause of rapidly progressing breast lump with abscess formation：Pure squamous cell carcinoma of the breast[J].J Cancer Res Ther，2015，11（4）：1023.

[19]KATSUMORI T，OHSHIMA H，OHKAWARA S.A case of squamous cell carcinoma of the breast[J].Gan To Kagaku Ryoho，2016，43（12）：2422-2423.

[20]SHEELA CS，RAMAKANT P，SHAH G，et al.Primary squamous cell carcinoma of the breast presenting as a cystic mass[J].J Postgrad Med，2013，59（2）：155-156.

[21]SATO Y，INATOME J，OKISHIRO M，et al.A case of pure squamous cell carcinoma of the breast in an elderly woman diagnosed by cytology[J].Gan To Kagaku Ryoho，2016，43（12）：2259-2261.

[22]TSUNG SH.Primary pure squamous cell carcinoma of the breast might be sensitive to cisplatin-based chemotherapy[J].Case Rep Oncol，2012，5（3）：561-565.

[23]ROSTOCK RA，BAUER TW，EGGLESTON JC.Primary squamous carcinoma of the breast：a review[J].Breast Dis，1984，10（3）：27-31.

[24]APARICIO I，MARTINEZ A，HEMANDEZ G，et al.Squamous cell carcinoma of the breast[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2008，137（2）：222-226.

[25]BHATT L，F(xiàn)ERNANDO I.Primary squamous cell carcino-ma of the breast：achieving long-term control with cisplatin-based chemotherapy[J].Clin Breast Cancer，2009，9（3）：187-188.

[26]張艷琦，張麗娜，顧林.22例乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌臨床病理特征及預(yù)后分析[J].中華腫瘤雜志，2015，37（4）：293-296.

[27]PUNZO C，F(xiàn)ORTAREZZA F，DE RUVO V，et al.Primitive squamous cell carcinoma of the breast（SCCB）：case report of an uncommon variant of metaplastic carcinoma[J].G Chir，2017，38（3）：139-142.

[28]GRABOWSKI J，SALTZSTEIN SL，SADLER G，et al.Squamous cell carcinoma of the breast：a review of 177 cases[J].Am Surg，2009，75（10）：914-917.

[29]HONDA M，SAJI S，HORIGUCHI S，et al.Clinicopathological analysis of ten patients with metaplastic squamous cell carcinoma of the breast[J].Surg Today，2011，41（3）：328-332.