肝硬化晚期并發癥之危險因素與抗凝治療進展

宋 歡綜述，陳偉慶審校（重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶400010）

血液中的有形成分在活體循環系統中凝固成塊的過程稱為血栓形成，若血栓發生于門靜脈主干、脾靜脈、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈等血管內即稱為門靜脈血栓（PVT）形成，其是肝硬化晚期主要并發癥之一。近期有研究表明，PVT形成在肝硬化患者中的患病率為0.6%～26.0%[1-2]，且隨著肝硬化失代償程度加重呈上升趨勢。由于血栓形成的速度及范圍不同，其臨床表現也多種多樣。急性血栓形成可無癥狀，但若腸系膜上靜脈發生血栓導致腸缺血時患者可出現劇烈腹痛、惡心、嘔吐、便血，甚至休克等。血栓存在3～5周后出現“門靜脈海綿樣改變”，若發展為慢性血栓，加重門靜脈高壓，可出現脾功能亢進、頑固性腹水、上消化道大出血、肝性腦病等。現主要圍繞肝硬化PVT形成的危險因素及抗凝治療新進展綜述如下。

1 危險或預測因素

PVT形成會加重門靜脈高壓癥狀，使肝功能惡化，加速肝硬化患者疾病進程，而隨著門靜脈高壓的進展，形成PVT的風險越大，從而形成惡性循環。因此，尋找肝硬化PVT形成的危險因素有助于早發現、早治療PVT，減慢患者疾病進程，提高患者生活質量及生存率。

1.1 D-二聚體（D-D） 纖溶過程中會產生多種降解產物，其中D-D作為纖溶過程的特異性標志物之一，當其血漿水平升高時說明存在繼發性纖溶過程。D-D對深靜脈血栓形成及肺栓塞具有較高的陰性預測價值和靈敏度已成為共識[3]，當D-D水平低于0.20 mg/L時可排除靜脈血栓形成[4]。張莉等[5]進行的一項回顧性分析結果顯示，D-D、Child-Pugh評分、門靜脈主干直徑、門靜脈流速均為PVT形成的獨立危險因素，其中D-D的預測價值最高。另一項研究表明，當D-D水平高于0.24 mg/L時診斷肝硬化患者PVT形成具有接近100%的靈敏度和陰性預測價值[6]。表明D-D可能是PVT形成的危險因素，由于其陰性預測價值較高，故推測若肝硬化患者D-D水平越低，發生PVT的風險越小，但具體分界值尚有待于進一步明確。

1.2 門靜脈直徑與流速 門靜脈主要由腸系膜上靜脈與脾靜脈在胰頸后方匯合而成，安靜狀態下門靜脈主干直徑為0.6～1.0 cm，深呼吸時小于1.6 cm，彩色多普勒超聲檢查其直徑大于或等于1.4 cm時需考慮門靜脈高壓。門靜脈高壓時門靜脈系統向肝內血流受阻，血管內徑變寬。朱為群等[7]研究發現，門靜脈內徑與門靜脈壓力呈良好正相關，提示門靜脈內徑是評估門靜脈高壓的一項敏感指標。門靜脈內徑增寬后門靜脈血流緩慢、瘀滯、渦流形成，易形成血栓，PVT形成又加重了門靜脈高壓，從而增寬了門靜脈直徑，形成惡性循環。肝臟3/4血液由門靜脈系統提供，肝硬化時廣泛纖維組織增生及假小葉形成，正常肝臟結構被破壞，導致門靜脈入肝血流受阻，血流速度減慢，也容易形成血栓。正常門靜脈流速為 15.0～20.0 cm/s，ZOCCO 等[8]發現，當門靜脈流速小于15.0 cm/s時可預測PVT形成，其特異性為78.0%，靈敏度為85.7%，表明門靜脈血流速度減慢是PVT形成的重要危險因素。門靜脈系統是一個沒有瓣膜的靜脈系統，隨著門靜脈高壓加重，血液流速呈減慢、瘀滯、雙向及逆向過程，且門靜脈系統與腔靜脈之間有較多交通支，側支循環的形成進一步降低了門靜脈流速，MARUYAMA等[9]研究發現，當門靜脈側支循環血流速度加快、血流量增加時肝硬化患者形成PVT的風險明顯增加，其臨界值分別為門靜脈最大側支循環血流量大于400 mL/min及血流速度大于10.0 cm/s。以上血流動力學改變使門靜脈內膜受損，膠原暴露，啟動凝血機制，促進血栓形成，門靜脈直徑越寬，門靜脈血流速度越慢，發生PVT的風險越高。

1.3 蛋白S和蛋白C 蛋白S和蛋白C均是維生素K依賴性酶原，主要由肝臟合成，存在于血小板α-顆粒和血管內皮細胞內，可協同活化蛋白C消除凝血因子Ⅹa對凝血因子Ⅴa、Ⅸa、Ⅶa的保護作用，達到抗凝功能。有研究表明，蛋白S減少會導致靜脈血栓形成，肝硬化時蛋白S明顯減少，因此，推測蛋白S減少與PVT形成有關。ZHANG等[6]研究表明，當蛋白S水平大于25.73 mg/L時診斷PVT形成具有100%的靈敏度和陰性預測價值，但其特異性和陽性預測價值較低。肝臟也是合成凝血因子的主要臟器，肝功能損傷時凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅺ合成減少，直接表現為凝血酶原時間延長和國際標準化比值（INR）升高，過去認為，肝硬化患者血液呈低凝狀態，有自發性出血傾向。但近期研究表明，肝硬化患者不僅有上述凝血因子的減少，蛋白S和蛋白C等抗凝因子也顯著減少，凝血因子Ⅷ及血管性血友病因子反而增加，其凝血與抗凝血系統呈低水平的再平衡狀態，易被感染等各種因素打破，使血液呈高凝狀態，易形成血栓[10]。總之，蛋白S與蛋白C減少也可能是PVT形成的危險因素，由于蛋白S的陰性預測價值較高，故推測蛋白S水平升高患者血栓形成可能性低。但目前臨床未重視對蛋白S、蛋白C的檢查，有研究表明，通過比較凝血因子Ⅷ與蛋白C的比值大小可預測該患者血液是否呈高凝狀態，從而判斷其是否容易形成血栓[11]。

1.4 脾臟厚度 脾臟是人體的一個重要器官，有貯存血液、造血及免疫功能，正常脾臟厚度為3.0～4.0 cm。脾大是肝硬化門靜脈高壓患者的一個主要表現，脾大時血小板通過其細胞間隙受阻，血小板滅活增加、數目減少，理論上講，血液應呈低凝狀態，不易形成血栓。但有研究表明，肝硬化患者血小板計數為50×109～60×109L-1，凝血功能與健康者無明顯差異[12]。相反，脾大與門靜脈高壓相關，脾臟越厚，門靜脈高壓越嚴重，門靜脈、脾靜脈直徑越寬，血流速度越慢，越易形成血栓。近期有多項研究均發現，脾臟厚度是PVT形成的獨立危險因素[13-16]。

2 治 療

目前，對肝硬化PVT形成的治療尚沒有特別的指南或共識推薦，臨床常用的治療方法有抗凝、經頸靜脈肝內門體分流術和溶栓等，其中抗凝治療常作為首選，抗凝失敗后可考慮給予經頸靜脈肝內門體分流術治療，溶栓治療較少見。下面主要闡述PVT的抗凝治療新進展。

2.1 抗凝治療的適應證 臨床上并不是所有PVT患者均適合給予抗凝治療，最近在門靜脈高壓相關共識中提出，肝硬化患者若門靜脈主干發生血栓或PVT有進展時可考慮給予抗凝治療。另外有學者建議，對急性PVT形成、等待肝移植患者發生PVT形成、血栓發展至腸系膜上靜脈或同時合并其他促進血栓形成的疾病時應給予抗凝治療，但需排除血小板計數小于50×109L-1的患者[17-18]。胃鏡檢查是抗凝前的常規檢查，所有肝硬化PVT形成患者均應進行，若該患者既往有出血史或內鏡檢查提示食管胃底靜脈重度曲張，則需給予預防性套扎或口服β受體阻滯劑。

2.2 抗凝治療的有效性及安全性 抗凝治療作為PVT的一線治療方案可使患者獲得良好的血管再通率，阻止血栓進展，降低頑固性腹水、消化道大出血等發生率。低分子肝素和維生素K拮抗劑（華法林）均為臨床常用抗凝藥物，前者使用方法為皮下注射，根據低分子肝素的不同種類及患者體重使用標準治療劑量，無須監測凝血象；后者主要為口服，一般起始劑量為1.0～3.0 mg/d，3～5 d監測 1次 INR 值，維持 INR 為 2～3。SENZOLO等[19]對38例PVT患者使用低分子肝素抗凝，其門靜脈再通率為50.0%，只有1例發生了輕度消化道出血。AMITRANO等[20]對39例PVT患者使用依諾肝素抗凝后的完全再通率達75.0%，未出現嚴重出血情況。另有多項研究表明，無論急性或慢性PVT患者使用低分子肝素或華法林抗凝后60.0%以上可獲得血栓再通或阻止其進展，且不會發生嚴重出血，尤其不會增加食管靜脈曲張破裂出血的風險，而發生出血的患者均使用的是華法林，可能提示低分子肝素較華法林更安全[21-25]。

2.3 抗凝開始、持續時間 當肝硬化患者發生PVT時是否立即開始抗凝及抗凝的療程目前仍存在爭議。DELGADO等[23]認為，確診PVT后14 d內進行抗凝是與再通率相關的唯一顯著因素。而SENZOLO等[19]進行的一項前瞻性研究結果顯示，抗凝治療開始于確診PVT后的6個月內與完全或部分再通率有關，間隔時間超過10個月再開始抗凝治療的患者無一例發生血栓再通。由此推測，肝硬化患者發生PVT后越早開始抗凝治療越好，抗凝治療前需滿足“2.1”項的適應證，排除禁忌證。關于抗凝治療的療程，大多數學者推薦持續至少6個月，合并腸系膜上靜脈血栓、等待肝移植的患者建議給予長期抗凝治療[26]。

2.4 新型口服抗凝藥物（NOACs） NOACs主要包括Ⅹa因子和Ⅱa因子直接抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班、達比加群等，其常用于非瓣膜性房顫、髖關節或膝關節置換術后患者預防及治療深靜脈血栓形成。與傳統抗凝藥物（低分子肝素、華法林）比較，NOACs具有以下特點：（1）NOACs均為口服片劑，使用時攜帶方便，患者依從性較好；（2）NOACs起效時間快，不需與肝素進行重疊，也不需根據INR調整劑量；（3）其抗凝效果受食物、藥物影響較小，其安全性及出血風險與傳統抗凝藥物無差異，但目前尚沒有針對NOACs的特異拮抗劑。國外已有3篇關于利伐沙班治療肝硬化PVT形成的個案報道[27-29]，3例患者均為急性PVT形成、Child-Pugh分級A級，其中口服利伐沙班20 mg/d獲得完全再通2例，給予10 mg/d也獲得了良好再通1例，且3例患者均未出現出血并發癥。DE GOTTARDI等[29]進行的一項多中心研究對比了NOACs治療肝硬化與非肝硬化患者內臟血栓形成的安全性及有效性，肝硬化患者Child-Pugh評分5～8分，使用了利伐沙班、達比加群、阿哌沙班3種NOACs，結果顯示，肝硬化內臟血栓形成患者使用NOAC抗凝治療是安全、有效的。但由于利伐沙班主要經肝臟代謝，其說明書中提到肝功能Child-Pugh分級B級以上患者禁用利伐沙班，因此，新型口服抗凝藥用于肝硬化PVT形成患者仍需謹慎。

3 小結與展望

D-D、門靜脈直徑與流速、蛋白S與蛋白C、脾臟厚度均可用于預測肝硬化患者發生PVT的風險，D-D水平越高、門靜脈直徑越寬、門靜脈流速越慢、蛋白S與蛋白C水平越低、脾臟厚度越厚發生PVT的風險越大。對PVT發生于門靜脈主干、腸系膜上靜脈或有進展、急性血栓、等待肝移植、伴其他易栓塞疾病的肝硬化患者建議給予抗凝治療，抗凝前需排除相關禁忌證。使用華法林、低分子肝素、利伐沙班等進行抗凝治療均是安全、有效的，利伐沙班禁用于Child-Pugh分級B級以上患者，確診PVT后越早開始抗凝治療越好，療程至少6個月；合并腸系膜上靜脈血栓、等待肝移植患者建議給予長期抗凝治療。

總之，對D-D、蛋白S和蛋白C預測肝硬化患者發生PVT風險的臨界值、抗凝過程中如何監測凝血狀態及調整藥物劑量、血栓再通后抗凝持續時間、新型口服抗凝藥用于治療PVT等尚需進一步研究。

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