生物活性環肽研究進展

李韋霖 黃嘉琪 吳小佳 劉明正

（河北農業大學理工學院，河北 黃驊 061100）

肽類化合物是一類具有酰胺鍵的化合物，分為直鏈肽化合物和環肽化合物。20世紀40年代，人類發現了史上第1個抗菌類Gramicidin S環肽。在過去的幾十年里，人類從植物、細菌、真菌及海洋生物有機體中分離到數目眾多的特殊結構的環肽。由于環肽具有較高的穩定性、特殊的結構、豐富的活性和廣泛的分布性等特征，已成為近些年研究的熱點。

1 環肽的免疫抑制活性

環孢菌素A作為一種重要的環肽物，主要通過抑制T淋巴細胞的活化和增殖來發揮免疫抑制作用。環孢菌素A是在1976年Rüegger A等［1］從土壤中真菌的發酵產物得到的。Borel JF等［2］通過小鼠皮膚移植免疫排斥反應試驗發現環孢菌素A有很好的免疫抑制活性。目前，該種環肽廣泛應用于器官移植后的抗免疫排斥反應和自身免疫病［3］。植物中同樣含有具有免疫抑制活性的環肽類物質，如菊科類型環肽，該類環肽由程東亮等和王崢濤等從我國傳統中藥紫菀中不斷分離出來。

2 環肽的抗菌活性

經過幾十年來各國人員的研究發現，大部分環肽的抗菌方式基本相同，即通過自促進方式攝入并進入細胞質膜，干擾細胞質膜屏障，從而起到抗菌的作用［4］。肽類抗生素不容易引起耐藥性，且與其他的抗生素不容易產生交叉耐藥性，因而引起了科學界的關注和研究［5］。2010年，項斌等［6］從天山堇菜中分離純化出多種天然環肽，天山堇菜不同溶劑提取物對金葡菌等有一定程度的抑制作用。2015年，陳奕君等［7］用硅膠吸附柱色譜技術、凝膠色譜技術、薄層色譜技術、高效液相色譜技術等多種色譜分離技術從桶狀海綿中提取出4種環肽：環（脯氨酸-甘氨酸）二肽［cyclo-（y-L-Pro）］（Q5）、環（蘇氨酸-脯氨酸）二肽［cyclo-（Thr-L-Pro）］（Q7）、環（脯氨酸-纈氨酸）肽［cyclo-（D）-Pro-（D）-Val］（Q11）、環（脯氨酸-纈氨酸）二肽［cyclo-（L-pro-L-val）］（Q15），其中Q5對枯草芽孢桿菌表現出較弱的抑菌活性，Q7對鼠傷寒沙門氏菌表現出較弱的抑菌活性。

3 環肽的抗艾滋病病毒（HIV）活性

艾滋病病毒（HIV）是一種能夠攻擊人體免疫系統的病毒，人體的免疫系統對HIV幾乎完全沒有抵抗力，其大量吞噬和破壞T淋巴免疫細胞，從而導致人體的免疫系統徹底崩潰，所以急需一些抵抗HIV的物質。下面介紹幾種天然存在的具有抗HIV活性的環肽類物質。2000年，Hallock YF等［8］從Leonia cymosa的書評中發現4種大環肽，命名為CycloviolinsA-D，隨后進行活性追蹤試驗，證明其具有顯著的抗HIV活性。具有抗HIV活性的環肽還有kalata B1、cycloviolacinY1、cycloviolinA等環肽物質。

工程建設前期準備工作會影響使用過程中的具體狀況。工程質量是決定工程是否合格的關鍵。農田水利工程對工程質量要求十分嚴格。判定工程建設是否合格一般通過兩個環節，即實際應用與監督管理。實際應用情況多與工程本身或自然因素有關。監督管理一般是針對工程建設過程中材料選擇、工程步驟監控、質量評定等方面。

4 環肽的類胰蛋白酶抑制活性

“類胰蛋白酶”通常是指β-類胰蛋白酶，其在體內是異源四聚體，具有使藥物和底物能夠進入分子活性位點的至關重要的結構。目前人類發現的胰蛋白酶抑制劑很少，而人體本身又缺乏胰蛋白酶抑制劑。環肽pLR最早是由Salmon AL等［9］從北美豹蛙破皮膚組織中提取的一種環肽，可以顯著抑制類胰蛋白酶的活性。2001年，Salmon AL等證明了環肽pLR的活性與從蛙類皮膚中提取出的Ranacyclin E、抗菌肽的活性基本相同；SFTI-1是一種具有抑制類胰蛋白酶活性的天然環肽，其結構是含有一個二硫鍵的14個殘基的肽。1999年，Luckett S等［10］從向日葵中用胰蛋白酶親和的方法純化出來的。具有類胰蛋白酶抑制活性的天然環肽還有MCoTI-I、Pyr、TMC-95等天然環肽類化合物。

5 環肽的抗癌活性

癌癥已成為當今社會人類死亡的最主要原因之一，所以一些抗癌類物質已成為現在科學家研究的熱點。近些年，人們發現一些天然的環肽具有抗腫瘤的活性，下面介紹幾種具有抗癌活性的天然環肽。2010年，梁秋等［11］采用抗腫瘤活性追蹤方法首次從海藻（Galaxaura filamentosa）中分離得到抗腫瘤活性環五肽，即環-N-甲基亮氨酸-亮氨酸-N-甲基亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸，通過抗腫瘤活性試驗證明其能顯著抑制腫瘤細胞GRC-1、HepG2的生長。鄒澄等［12］從我國傳統中藥小紅參中分離獲得2個環肽，有意義的是其中之一的環肽14有一糖甙配體，為唯一從植物中發現的結構清楚的含糖甙鍵的環肽，顯示對P-388肉瘤有較強的抑制活性。2010年，Fan JT等［13］從茜草的根中分離得到2個新的環狀六肽，分別命名為rubiyunnanins A（1）和B（2）。其中化合物2針對11種癌細胞系具有中等細胞毒性，并抑制LPS和IFN-γ誘導的RAW264.7鼠巨噬細胞中的一氧化氮（NO）產生。

6 展望

環肽類化合物的生物學活性對于人類的生存和發展具有重要的意義，在過去的幾十年里，環肽的生物活性研究已經取得了較大的進展，但是，由于肽類物質含量低、容易降解等一些特殊性質，使其研究開發問題已成為制約此類化合物迅速發展的重要原因。隨著組合化學、生物合成技術的迅速發展，人工合成技術對于環肽類藥物發展具有重要意義。相信隨著科學技術的不斷進步，人類對環肽生物學活性的利用會更加廣泛。

參考文獻